复方中药精制冠心渗透泵控释制剂的设计与评价

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中药是中华民族的宝贵遗产，几千年来一直是我国劳动人民防病治病的主要手段，随着21世纪的到来，传统中药制剂越来越不能满足人们的需要。工艺的落后、剂型的陈旧、质量评价的缺乏和不足都影响着中药走向世界，因此以中医药理论为指导，采用现代科学技术，对中药制剂进行现代化研究具有十分重要的意义。精制冠心片为2005年版《中国药典》收载品种，由丹参、赤芍、川芎、红花和降香五味中药组成，用于心血瘀阻之冠心病、心绞痛，能明显降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量，明显降低心肌缺血程度，减少体内血栓形成和心肌梗塞范围，并对心肌具有很好的保护作用，同时也可改善心悸、气短、胸闷、烦躁等症状。本文选择精制冠心片作为模型药物，应用现代工艺技术将其制备成渗透泵控释制剂，为中药现代化提供了一条新思路。由于药典中精制冠心片的质量分析方法比较落后，无法对方中的药物进行准确的分析。为此我们建立了精制冠心方中指标性成分丹参素、芍药苷、阿魏酸和红花黄色素A的质量分析方法，采用薄层层析（TLC）方法对四种指标性成分进行定性鉴别，采用紫外分光光度法（UV）对红花黄色素A进行定量分析，采用高效液相色谱法（HPLC）对四种指标性成分进行定量测定。特别是首次建立了丹参素、芍药苷和红花黄色素A的综合HPLC分析方法，该方法快速、准确、方便，不用对样品进行前处理就可以直接进样，节省了大量的时间和精力，该方法国内外未见报道。对上述各定量方法进行了f2因子比较，最终结果表明：不同测定方法和成分之间具有良好的相关性，从而为精制冠心控释制剂的研究提供了可靠而实用的分析评价手段。精制冠心片的原制备工艺也比较落后，无法去除大量与药效无关的杂质，使得提取物的量很大，不利于制剂。另外降香的有效成分为挥发油，原片剂无法保证挥发油的稳定，从而也就不能保证临床用药的安全和有效。为了尽可能的去除与本药的临床疗效无关的杂质成分，使得方中的有效成分稳定可控，本文对方中的五味中药分别进行了提取纯化。采用水蒸气蒸馏法提取降香挥发油，用β-CD对挥发油进行包合，通过正交设计对降香挥发油的包合工艺进行优化，所得包合物经X-射线衍射法鉴定表明包合物已经形成。降香挥发油被包合后，使其固体化，有利于下一步制剂。采用水提醇沉法对丹参、降香黄酮进行提取纯化，采用大孔树脂法对赤芍、川芎和红花提取液进

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前言

第一章精制冠心方提取物指标性成分分析方法的建立

1 药品、试剂、仪器与动物

1.1 药品

1.2 试剂

1.3 仪器

1.4 动物

2 方法与结果

2.1 丹参素分析方法的建立

2.1.1 样品中丹参素的TLC法定性鉴别

2.1.2 样品中丹参素的HPLC法测定

2.2 芍药苷分析方法的建立

2.2.1 样品中芍药苷的TLC法定性鉴别

2.2.2 样品中芍药苷的HPLC法测定

2.3 阿魏酸分析方法的建立

2.3.1 样品中阿魏酸的TLC法定性鉴别

2.3.2 样品中阿魏酸的HPLC法测定

2.4 红花黄色素A分析方法的建立

2.4.1 样品中红花黄色素A的UV法测定

2.4.2 样品中红花黄色素A的HPLC法测定

3 讨论

4 小结

5 参考文献

第二章精制冠心有效部位提取与精制工艺的研究

1 药品、试剂与仪器

2 方法与结果

2.1 丹参提取纯化工艺

2.1.1 药材中丹参素的含量测定

2.1.2 丹参提取工艺

2.1.3 丹参醇沉工艺

2.1.4 丹参提取纯化工艺的确定

2.2 赤芍提取纯化工艺

2.2.1 药材中芍药苷的含量测定

2.2.2 赤芍提取工艺

2.2.3 赤芍纯化工艺

2.2.4 赤芍提取纯化工艺的确定

2.3 川芎提取纯化工艺

2.3.1 药材中阿魏酸的含量测定

2.3.2 川芎提取工艺

2.3.3 大孔树脂法纯化川芎提取物工艺

2.3.4 川芎提取纯化工艺的确定

2.4 红花提取精制工艺

2.4.1 药材中红花黄色素A的含量测定

2.4.2 红花提取工艺

2.4.3 大孔树脂法纯化红花提取物工艺

2.4.4 红花提取纯化工艺的确定

2.5 降香提取纯化工艺

2.5.1 降香挥发油的提取包合工艺

2.5.1.1 降香挥发油的提取工艺

2.5.1.2 降香挥发油包合工艺

2.5.1.3 降香挥发油提取包合工艺的确定

2.5.2 降香黄酮的提取纯化工艺

3 讨论

4 小结

5 参考文献

第三章精制中间体与精制冠心片的药效学比较

1 药品、试剂、仪器与动物

1.1 药品

1.2 试剂

1.3 仪器

1.4 动物

2 实验方法

2.1 剂量设定依据

2.2 动物分组

2.3 大鼠凝血时间及心电图 T波的测定

2.4 大鼠血清SOD和MDA的测定

3 实验结果

3.1 精制冠心方对垂体后叶素诱导的大鼠急性心肌缺血心电图的影响

3.2 精制冠心方对急性心肌缺血大鼠血清SOD、MDA的影响

3.3 精制冠心方对大鼠凝血时间的影响

4 讨论

5 小结

6 参考文献

第四章精制冠心提取物大鼠在体肠吸收动力学的研究

1 药品、试剂、仪器与动物

2 方法与结果

2.1 丹参提取物中丹参素大鼠在体肠吸收动力学的研究

2.1.1 紫外吸收光谱的测定

2.1.2 丹参素色谱条件的建立

2.1.3 丹参素标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.1.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.1.5 丹参素与酚红溶液的稳定性

2.1.6 回收率与精密度试验

2.1.7 大鼠在体肠吸收实验法

2.2 赤芍提取物中芍药苷大鼠在体肠吸收动力学的研究

2.2.1 紫外吸收光谱的测定

2.2.2 芍药苷色谱条件的建立

2.2.3 芍药苷标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.2.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.2.5 芍药苷与酚红溶液的稳定性

2.2.6 回收率与精密度试验

2.2.7 大鼠在体肠吸收实验法

2.3 川芎提取物中阿魏酸大鼠在体肠吸收动力学的研究

2.3.1 紫外吸收光谱的测定

2.3.2 阿魏酸色谱条件的建立

2.3.3 阿魏酸标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.3.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.3.5 阿魏酸与酚红溶液的稳定性

2.3.6 回收率与精密度试验

2.3.7 大鼠在体肠吸收实验法

2.4 红花提取物中红花黄色素A大鼠在体肠吸收动力学的研究

2.4.1 紫外吸收光谱的测定

2.4.2 红花黄色素A色谱条件的建立

2.4.3 红花黄色素A标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.4.4 酚红标准溶液和供试品溶液的配制及标准曲线的绘制

2.4.5 红花黄色素 A与酚红溶液的稳定性

2.4.6 回收率与精密度试验

2.4.7 大鼠在体肠吸收实验法

3 讨论

4 小结

5 参考文献

第五章精制冠心控释制剂释放度测定方法的建立

1 药品、试剂与仪器

2 方法与结果

2.1 丹参素、芍药苷和红花黄色素A单独分析方法的建立

2.1.1 分析方法的建立

2.1.2 不同分析方法和成分的相关性

2.2 丹参素、芍药苷和红花黄色素A总分析方法的建立

2.2.1 溶液的制备

2.2.2 色谱条件

2.2.3 标准曲线的制备

2.2.4 回收率与精密度试验

2.2.5 含量测定方法

2.3 药物表观溶解度的测定和溶出介质的确定

2.4 释放度测定方法的建立

2.4.1 丹参素、芍药苷和红花黄色素A单独成分体外释放度测定方法

2.4.2 丹参素、芍药苷和红花黄色素A总成分体外释放度测定方法

3 讨论

4 小结

5 参考文献

第六章精制冠心单层渗透泵控释片的制备

1 药品、试剂与仪器

2 方法与结果

2.1 精制冠心单层渗透泵控释片的制备工艺

2.2 精制冠心单层渗透泵控释片的单因素考察

2.2.1 片芯处方的单因素考察

2.2.1.1 不同阻滞剂对释放度的影响

2.2.1.2 阻滞剂用量对释放度的影响

2.2.1.3 不同促渗剂对释放度的影响

2.2.1.4 促渗剂用量对释放度的影响

2.2.1.5 表面活性剂用量对释放度的影响

2.2.2 包衣液处方的单因素考察

2.2.2.1 不同型号聚乙二醇（PEG）对释放度的影响

2.2.2.2 PEG4000用量对释放度的影响

2.2.2.3 包衣增重对释放度的影响

2.2.2.4 释药孔径对释放度的影响

2.2.3 溶出方法对释放度的影响

2.3 精制冠心单层渗透泵控释片最终处方的确定

3 讨论

4 小结

5 参考文献

第七章精制冠心双层渗透泵控释片的制备

1 药品、试剂与仪器

2 方法与结果

2.1 精制冠心双层渗透泵控释片的制备工艺

2.2 精制冠心双层渗透泵控释片的单因素考察

2.2.1 片芯含药层处方的单因素考察

2.2.1.1 不同阻滞剂对释放度的影响

2.2.1.2 促渗剂用量对释放度的影响

2.2.1.3 表面活性剂用量对释放度的影响

2.2.2 片芯助推层处方的单因素考察

2.2.2.1 不同类型PEO对释放度的影响

2.2.2.2 PEO用量对释放度的影响

2.2.2.3 NaCl用量对释放度的影响

2.2.3 包衣液处方的单因素考察

2.2.3.1 不同型号聚乙二醇（PEG）对释放度的影响

2.2.3.2 PEG4000用量对释放度的影响

2.2.3.3 包衣增重对释放度的影响

2.2.3.4 释药孔径对释放度的影响

2.3 精制冠心双层渗透泵控释片最终处方的确定

3 讨论

4 小结

5 参考文献

第八章精制冠心单层渗透泵控释片中芍药苷Beagle犬体内药动学研究

1 药品、试剂、仪器与动物

2 方法与结果

2.1 Beagle犬体内芍药苷血药浓度分析方法的建立

2.1.1 色谱条件

2.1.2 标准溶液及内标储备液的配制

2.1.3 血浆样品的处理

2.1.4 色谱系统的适用性实验

2.1.5 标准曲线的绘制

2.1.6 提取回收率

2.1.7 方法回收率

2.1.8 日内与日间精密度

2.1.9 最低定量限

2.2 给药方案与血样采集

2.3.1 口服自制控释片测定结果

2.3.2 口服市售普通片测定结果

2.3.3 口服两种剂型的药-时曲线比较

2.3.4 药动学参数的计算

2.3.4.1 非隔室模型统计结果

2.3.4.2 相对生物利用度

2.3.4.3 生物等效性

2.3.5 单剂量给药体内外相关性

3 讨论

4 小结

5 参考文献

全文结论

致谢

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