多肽树状大分子的合成研究

论文摘要

树状大分子是近年来蓬勃发展起来的一类经有序组装构建的具有三维规整结构、高度支化和纳米尺度的单分散性高分子材料。树状大分子通过分子设计可以获得特定的尺寸、形状及结构,其内部具有空腔,外围（或称表面）呈现高密度功能团。多肽树状大分子是指以氨基酸为原料,分子外围经多肽修饰,分子结构中含有肽键的树状大分子。与线性多肽相比,多肽树状大分子具有更好的水溶性、更强的耐酶水解能力和更小的细胞毒性,分子表面具有众多结合位点,可以结合更多有用的基团。多肽树状大分子以其独特的分子结构和性能,在分子生物模拟、催化剂、增溶剂、免疫诊断试剂、药物及基因载体等方面均显示出重要应用。许多抗癌药物由于生物稳定性差,溶解性不好,无靶向性,选择性差,并伴有严重的毒副作用,使得其临床应用受到极大的限制,而多肽树状大分子在解决诸如上述问题方面显示了潜在的应用价值。因为具有独特的结构和特性,多肽树状大分子兼具了树状大分子和多肽的优点,作为药物载体,具有优良的生物相容性和生物降解性,在很大程度上改善了药物的溶解性,增强了药物的生物活性,保护了药物在体内循环的稳定性,可以使药物具有缓释性和靶向性,减少药物的抗原活性,从而降低体内较显著的免疫反应,在整体上降低了药物的不良反应,提高了疗效。本课题以合成多肽树状大分子为研究内容,以含有谷氨酸或赖氨酸的二肽为结构单元,设计合成了一系列多肽树状大分子：（a）扇形多肽树状大分子；（b）以戊二酸或1,3,5-苯三甲酰基为内核的多肽树状大分子；（c）带有连接子的多肽树状大分子。并将其作为抗癌药物的载体进行了初步的研究。实验中对多肽树状大分子的合成及分离纯化方法进行了研究和优化。采用液相发散法和收敛法共合成了53个中间体新化合物和12个最终目标化合物,所合成目标化合物均未见文献报道,结构新颖。所有目标化合物均经NMR谱、MS谱和IR谱等进行了结构确证。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 药物和药物化学发展的简要回顾
• 1.1.1 以发现为主的时期
• 1.1.2 以合成为主的时期
• 1.1.3 以主动设计为主的时期
• 1.2 多肽树状大分子研究进展
• 1.2.1 多肽树状大分子简介
• 1.2.2 多肽树状大分子的应用
• 1.2.3 多钛树状大分子的研究进展
• 1.3 本课题的来源、研究的主要内容及意义
• 第2章 多肽树状大分子的设计思想
• 2.1 谷氨酸、赖氨酸基多肽树状大分子的研究概况
• 2.1.1 以谷氨酸为结构基础的多肽树状大分子的研究
• 2.1.2 以赖氨酸为结构基础的多肽树状大分子的研究
• 2.2 多肽树状大分子的结构设计
• 2.2.1 扇形多肽树状大分子的结构设计
• 2.2.2 带有内核的多肽树状大分子的结构设计
• 2.2.3 带有连接子的多肽树状大分子的结构设计
• 2.3 目标化合物的确定
• 2.4 本章小结
• 第3章 多肽树状大分子的合成研究
• 3.1 扇形多肽树状大分子合成路线的研究
• 3.2 带有内核的多肽树状大分子合成路线的研究
• 3.3 带有连接子的多肽树状大分子合成路线的研究
• 3.4 本章小结
• 第4章 实验部分
• 4.1 实验用品与检测仪器
• 4.2 化学试剂的纯化和显色剂的配制
• 4.2.1 常用化学试剂的干燥纯化
• 4.2.2 常用显色剂的配制方法
• 4.3 目标化合物及其中间体的合成
• 4.3.1 扇形多肽树状大分子的合成
• 4.3.2 以戊二酸为内核的多肽树状大分子的合成
• 4.3.3 以1,3,5-苯三甲酰基为内核的多肽树状大分子的合成
• 4.3.4 带有连接子的多肽树状大分子的合成
• 4.4 本章小结
• 第5章 结果与讨论及产物的结构分析
• 5.1 氨基酸官能团的保护和脱保护
• 5.1.1 N-氨基保护及脱除
• 5.1.2 C-羧基保护及脱除
• 5.2 肽链的增长
• 5.2.1 酰胺键的形成
• 5.2.2 缩合剂的选择
• 5.2.3 肽键形成的反应条件
• 5.3 多肽树状大分子的合成条件
• 5.4 多肽树状大分子作为药物载体的初步研究
• 5 4.1 抗癌药物铂偶合物的合成
• 5.4.2 多肽树状大分子-铂偶合物的合成
• 5.4.3 多肽树状大分子-铂偶合物解析
• 5.4.4 多肽树状大分子-铂偶合物药物载体系统结论
• 5.5 产物的结构分析
• 5.5.1 扇形多肽树状大分子系列产物的结构解析
• 5.5.2 以戊二酸为内核的多肽树状大分子系列产物的结构解析
• 5.5.3 以1,3,5-苯三甲酰基为内核的多肽树状大分子的结构解析
• 5.5.4 带有连接子的多肽树状大分子的结构解析
• 5.6 本章小结
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的论文
• 致谢