新型不对称草酰胺桥联多核配合物的合成、结构、抗癌活性及与DNA相互作用研究

论文摘要

顺铂（cis-platin）抗癌作用的发现及其在世界范围内广泛的临床应用,成功推动了抗癌金属配合物的研究。设计、合成结构新颖的具有抗癌活性的功能配合物,成为无机药物化学领域最富有挑战性的课题之一。基于许多抗癌药物是以DNA为靶点,本论文以金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点,以寻找高效、低毒的抗癌活性金属配合物为主要目标,设计、合成了一种新型不对称草酰胺配体,并以其作为桥联配体合成了一系列桥联过渡金属多核配合物;采用元素分析、红外光谱、电子光谱等手段对这些化合物进行了表征,用单晶X-射线衍射手段测定并解析了其中的十个化合物单晶结构,研究了影响它们结构的因素;采用光谱法和电化学法等方法,从分子水平上研究了这些化合物与DNA的相互作用;应用SRB法从细胞水平上测定了部分化合物对人肝癌细胞（SMMC-7721）和人肺腺癌细胞（A549）的体外细胞毒活性。本论文主要包括以下三部分:一、合成了一种新型不对称草酰胺配体:N-（2-羧基苯氨基）-N’-（3-二甲氨基丙基）草酰胺（H3dmapob） （1）,并用单晶X-射线衍射、元素分析、红外光谱、1H NMR和质谱对其进行了结构表征。以H3dmapob为桥联配体,通过调控金属离子核种的种类、端基配体、抗衡阴离子、溶剂、pH值等条件实现了配合物种类和结构的多样性,解析了九个桥联多核配合物的单晶结构。三个三核配合物:Cu[Cu（dmapob）（CH3OH）]2 （2）、{Co（CH3OH）2[Cu（dmapob）（CH3OH）]2}·4CH3OH （3）和{[Cu（dmapob）（CH3OH）]Ni（CH3OH）2[Cu（dmapob）]}·3CH3OH （4）;三个四核配合物:[Cu2（dmapob）（phen）]2（ClO4）2·2H2O （5）、[Cu2（dmapob）（phen）]2（NO3）2·2H2O （6）和[Cu2（dmapob）（bpy）]2（ClO4）2·4CH3OH （7） ;两个一维聚合物:{Mn[Cu（dmapob）]2}n （8）和{Zn[Cu（dmapob）]2}n （9） ;一个二维聚合物:{Cd[Cu（dmapob）（DMSO）]2}n·nH2O （10）。二、采用光谱法（电子吸收光谱和荧光光谱）和电化学方法研究了这些化合物与鲱鱼精DNA的相互作用。结果表明,上述化合物均能与鲱鱼精DNA发生相互作用,作用模式均为插入作用,其作用强弱顺序为:四核配合物（5）、（6）和（7）与DNA的相互作用最强,其次为一维聚合物（8）、（9）和二维聚合物（10）,再次为三核配合物（2）、（3）和（4）,配体（1）本身的作用最弱。在此基础上,采用琼脂糖凝胶电泳法,从分子水平上研究了配合物对质粒pBR322 DNA的切割作用。通过研究发现,与DNA作用最强的四核化合物（5）、（6）和（7）能够在生理条件下直接切割DNA,其中端基配体为1,10-邻菲罗啉的配合物（5）将超螺旋DNA切割成线型的能力最强。三、用SRB法分别对不对称草酰胺配体H3dmapob （1）及其多核金属配合物（2）4、（6）8、（10）进行了体外细胞毒活性测试,研究结果表明,所测8个化合物对人肝癌细胞（SMMC-7721）和人肺腺癌细胞（A549）都有不同程度的细胞毒活性,其中配合物（8）和（10）的活性最强,对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50）均达到1030 ng/mL。上述工作不仅丰富了无机药物化学的研究内容,而且为高效、低毒的无机抗癌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考信息。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 绪论
• 1. 桥联多核配合物研究概述
• 2. 小分子与DNA 相互作用的研究概述
• 3. 本论文的研究思路及主要内容
• 参考文献
• 3dmapob）的合成、结构及与 DNA 相互作用研究'>第二章 N-（2- 羧基苯氨基）-N'-（3- 二甲氨基丙基） 草酰胺配体（H₃dmapob）的合成、结构及与 DNA 相互作用研究
• 1. 实验部分
• 2. 结果与讨论
• 3. 小结
• 参考文献
• 3dmapob 桥联三核配合物的合成、结构及与 DNA 相互作用研究'>第三章 H₃dmapob 桥联三核配合物的合成、结构及与 DNA 相互作用研究
• 1. 实验部分
• 2. 结果与讨论
• 3. 小结
• 参考文献
• 3dmapob 桥联四核铜配合物的合成、结构、切割 DNA 活性及与DNA 的相互作用研究'>第四章 H₃dmapob 桥联四核铜配合物的合成、结构、切割 DNA 活性及与DNA 的相互作用研究
• 1. 实验部分
• 2. 结果与讨论
• 3. 小结
• 参考文献
• 3dmapob 桥联一维铜-锰、铜-锌和二维铜-镉配合物的合成结构及与DNA 相互作用研究'>第五章 H₃dmapob 桥联一维铜-锰、铜-锌和二维铜-镉配合物的合成结构及与DNA 相互作用研究
• 1. 实验部分
• 2. 结果与讨论
• 3. 小结
• 参考文献
• 3dmapob 桥联多核金属配合物的抗肿瘤活性研究'>第六章 H₃dmapob 桥联多核金属配合物的抗肿瘤活性研究
• 1. 实验部分
• 2. 结果与讨论
• 3. 小结
• 参考文献
• 结论与创新点
• 1 结论
• 2 创新点
• 附录
• 攻读硕士期间发表论文情况
• 致谢