药物代谢性质（ADME）早期快速预测技术的研究及系列化合物的评价

论文摘要

随着组合化学和高通量筛选技术的发展，药物研发速度发生了质的飞跃，但其中40％化合物会因代谢性质较差而被淘汰。本课题的目的就是为了紧跟国际前沿和加快国内创制新药的步伐，在两项基金的资助下，率先在国内建立起快速的早期药代预测体系，解决关键技术，推动药物研发进程。 整个课题研究内容分为两大部分：遵循快速、简单、通用、有效的原则，首先建立了计算机虚拟、体外及体内三个层次快速药代性质预测模型；进而应用该体系对几个创新系列化合物进行筛选，得到了一些结构-代谢效应关系的规律，评选出几个有开发前景的候选药物，并验证了不同模型之间的相关性。 模型构建： 计算机虚拟预测采用VolSurf及Pallas软件。先用已知的阳性结果验证软件的预测能力，其中Caco-2细胞透膜性及血脑屏障通透性都与文献报道的结果有较好的相关性，相关系数分别为r2=0.8998，r2=0.7714。我们还应用VolSurf软件首次构建了预测P-gp的底物模型。通过模型提供的信息，得出一些有意义的结论：1．化合物大小、形状及容量性质与P-gp ATP酶活性成正相关；2．化合物的POL（极性）和氢键容量（HB）也明显影响P-gp ATP酶活性；3．P-gp底物可能具有两亲性。 在体外快速预测技术中，我们用阳性药物作为质控标准构建了国际公认的用于大量化合物透膜性质评价的Caco-2细胞模型、人工膜模型和用于评价代谢稳定性的肝微粒体模型，为了提高体外评价的通量，还在人工膜模型和肝微粒体模型上建立了盒式多药（n in one）筛选技术。 在体内快速评价技术中，建立了整体动物同时给多个药物（盒式给药），并与单独给药的结果进行比较，发现两种给药方式的药代动力学参数没有明显的差别。在生物利用度的快速评价中，采用多次采血，一次测定的实验方法“一点法”，比较同系列化合物的生物利用度，结果与传统方法的生物利用度排序基本一致。 药物评价： 对AGEs裂解剂系列化合物从计算机、体外、体内三个层次进行了评价。通过对计算机预测结果与结构进行比较发现：化合物的透膜性主要与临界堆积参数和D（疏水探针与靶标分子相互作用产生的疏水性区域）成正比，而Cw（容量因子，亲水区／分子表面积）与其成反比。在体外实验中，分别应用Caco-2细胞、人工膜模型、肝微粒体模型进行评价，并考察了计算机、Caco-2细胞模型评价结果的相关性。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.计算机虚拟筛选技术方法
• 2.体外高通量筛选技术
• 3.体内快速筛选模型
• 4.LC／MS在高通量筛选中的应用
• 5.样品前处理的高通量方法
• 第二章 模型构建评价
• 第一节 计算机预测模型
• 一、应用VolSurf软件构建预测模型
• 二、Palllas软件预测代谢转化
• 第二节 体外预测模型
• 一、Caco-2细胞模型的构建及参数优化
• 二、人工膜（Parallel Artificial Membrane Permeability Assay,PAMPA）模型
• 三、肝微粒体代谢稳定测定模型
• 第三节 体内快速评价模型
• 一、盒式给药模型
• 二、“一点法”快速评价化合物的生物利用度
• 第三章 化合物评价
• 第一节 AGEs裂解剂系列化合物的评价
• 一、计算机预测
• 二、体外预测
• 三、候选裂解剂小型综合评价
• 第二节 促神经生长系列候选化合物的评价
• 一、体外评价
• 二、结合药效进行动物体内快速评价
• 第三节 其它系列化合物的评价
• 一、新型非核苷类逆转录酶抑制剂系列化合物的评价
• 二、LHRH拮抗剂类似物十肽系列化合物
• 三、脂肪酶抑制剂系列化合物（3个）和胰岛素增敏剂系列化合物（5个）
• 四、用于治疗戒毒和防复吸的新药胍丁胺系列化合物（13个）
• 五、作用于M-受体的系列化合物
• 第四章.总讨论
• 结论
• 参考文献
• 博士期间发表论文情况
• 致谢
• 附录