论文题目: 缓释固体分散体——颈晕停缓释胶囊的药学研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 中药学
作者: 王曙宾
导师: 谢秀琼
关键词: 缓释,固体分散,椎动脉型颈椎病,川芎,葛根
文献来源: 成都中医药大学
发表年度: 2005
论文摘要: 本文针对由于血脉瘀滞等引起的椎动脉型颈椎病（主要表现为发作性的眩晕）,以“活血化瘀”为基本治疗原则,选择川芎和葛根组方,分别提取两味药的有效部位,得到合格的中间体。在此基础上,利用缓释固体分散技术制备了现代中药复方缓释制剂——颈晕停缓释胶囊,并对其进行了综合质量评价。主要研究内容如下: 对川产道地药材川芎,从资源合理利用的角度出发,根据其主要有效部位之一生物碱的理化性质,通过单因素试验确定了芎总生物碱工艺条件为:以2倍量pH值2～3酸水充分润湿,装渗漉筒,再加同样pH值的酸水浸泡24小时,渗漉,渗漉速度4～5ml·min-1·kg-1,收集药材6倍量的渗漉提取液。 在系统比较了大孔吸附树脂、强酸性离子交换树脂、弱酸性离子交换树脂以及阴离子交换树脂精制纯化工艺后,创新性地联合运用大孔吸附树脂和离子交换技术,进行川芎总生物碱提取液的分离纯化工艺,经单因素试验筛选,确定川芎总生物碱分离纯化工艺为:取川芎渗漉液,调节溶液pH值至2～3,静置,滤过,滤液过D101大孔树脂柱,收集过柱液,调pH值中性,以3BV/h速度通过A型离子交换树脂柱,水洗至中性,以2倍于床体积的M洗脱剂洗脱。洗脱液浓缩后再经过无水乙醇和D101树脂再纯化,冷冻干燥,得到了川芎总生物碱有效部位。建立了川芎总生物碱中间体的质量标准,为川芎的综合利用提供了一条重要途径。通过用50%乙醇提取,经AB-8型大孔吸附树脂分离,70%乙醇洗脱,洗脱液浓缩后喷雾干燥,得到了葛根的主要有效部位葛根总黄酮,并建立了质量标准,为制备缓释胶囊提供了合格的中间体。 研究了中间体对“血瘀证”模型大鼠血液流变学指标的影响,以药效学试验结果为依据,初步筛选出处方两种中间体的配伍比例为1:1,一日用量为200mg。在制剂成型工艺研究中,根据川芎总生物碱水溶性较好,而葛根提取物水溶性较差的性质,结合临床需要以及固体分散技术的优点,以EC为载体,HPMC为释放调节剂,用溶剂法制备了缓释固体分散体。并
论文目录:
1.引言
1.1 选题目的及意义
1.1.1 椎动脉型颈椎病的发病特点
1.1.2 市场的需要
1.1.3 资源合理利用的需要
1.2 立题依据
1.2.1 椎动脉型颈椎病的临床表现及病因病机分析
1.2.1.1 临床表现
1.2.1.2 中医学对椎动脉型颈椎病的病因病机分析
1.2.1.3 现代医学对椎动脉型颈椎病的病因病机分析
1.2.1.4 椎动脉型颈椎病的辩证施治及治疗
1.2.2 处方分析
1.2.2.1 处方组成
1.2.2.2 方解
1.2.2.3 处方药物的现代研究
1.2.3 研究思路的形成
1.2.3.1 需要解决的问题
1.2.3.2 解决问题的思路
1.2.3.3 整体研究方案
2.有效部位研究
(一) 川芎总生物碱有效部位研究
2.1 川芎总生物碱含量测定方法的建立
2.1.1 仪器与试药
2.1.2 川芎药材中川芎嗪含量测定
2.1.3 川芎总生物碱含量测定方法
2.1.2.1 酸性染料比色法
2.1.2.2 雷氏盐沉淀法
2.2 川芎总生物碱提取工艺研究
2.2.1 提取工艺思路的确定
2.2.2 提取方法选择
2.2.3 提取溶媒选择
2.2.4 酸水渗漉工艺条件研究
2.2.4.1 川芎药材吸水率考察
2.2.4.2 浸泡时间考察
2.2.4.3 溶媒用量考察
2.2.4.4 渗漉速度考察
2.2.4.5 渗漉PH条件对总生物碱提取效果的影响
2.2.4.6 提取工艺重现性考察(验证试验)
2.3 川芎总生物碱分离纯化工艺研究
2.3.1 分离纯化思路及工艺路线的确定
2.3.2 仪器与试药
2.3.3 渗漉液上柱前预处理
2.3.4 大孔树脂纯化川芎总生物碱的研究
2.3.4.1 树脂预处理
2.3.4.2 不同型号树脂对川芎总生物碱吸附能力的考察
2.3.4.3 pH值对大孔树脂吸附能力的考察
2.3.5 离子交换树脂纯化川芎生物碱的研究
2.3.5.1 强酸性离子交换树脂纯化川芎生物碱
2.3.5.2 弱酸性离子交换树脂纯化川芎生物碱
2.3.6 阴离子交换树脂纯化川芎生物碱的研究
2.3.6.1 生物碱雷氏盐的生成
2.3.6.2 不同型号阴离子交换树脂对生物碱雷氏盐交换能力考察
2.3.6.4 阴离子交换树脂纯化工艺生产可行性分析
2.3.7 大孔吸咐树脂联合阳离子交换树脂纯化工艺研究
2.3.7.1 大孔树脂柱除杂工艺
2.3.7.2 离子交换树脂除杂工艺研究
2.3.8 浓缩和干燥工艺研究
2.3.8.1 浓缩工艺研究
2.3.8.2 干燥工艺研究
2.3.9 生产可行性研究
(二) 葛根有效部位工艺研究
2.4 仪器与试药
2.5 葛根总黄酮含量测定方法的建立
2.5.1 吸收波长的选择
2.5.2 标准曲线的绘制
2.5.3 供试品溶液的制备
2.6 葛根提取方法的考察
2.6.1 吸醇率考查
2.6.2 提取方法考察
2.6.3 乙醇浓度的选择
2.6.4 葛根提取工艺条件考察
2.6.5 葛根提取工艺验证
2.7 葛根有效部位的分离纯化工艺研究
2.7.1 上柱药液的预处理
2.7.2 树脂种类筛选
2.7.3 上样浓度考察
2.7.4 上样速度考察
2.7.5 最大上样量确定
2.7.6 洗脱剂浓度考察
2.7.7 洗脱用量考察
2.7.8 浓缩干燥工艺
2.7.9 葛根半成品中试研究及纯度考察
2.8 中间体性质研究
2.8.1 川芎总生物碱性质研究
2.8.1.1 临界相对湿度考察
2.8.1.2 溶解性考察
2.8.1.3 稳定性研究
2.8.1.4 干燥失重
2.8.1.5 炽灼残渣
2.8.1.6 重金属
2.8.1.7 砷盐
2.8.1.2 含量测定
2.8.2 葛根提取物性质研究
2.8.2.1 临界相对湿度考察
2.8.2.2 检查
2.8.2.3 葛根中间体总黄酮含量测定
3.成型工艺研究
3.1 处方药物用量和比例筛选
3.1.1 实验用仪器和试药
3.1.2 试验动物及分组
3.1.3 试验方法和给药剂量
3.1.4 试验结果及统计学处理
3.1.5 处方及剂量确定
3.2 制剂成型工艺研究
3.2.1 剂型选择依据
3.2.2 辅料筛选
3.2.2.1 辅料种类(粘度)筛选
3.2.2.3 释放调节剂HPMC的筛选
3.2.2.4 HPMC用量筛选
3.2.2.5 处方验证试验
3.3 固体分散体中药物分散状态评价
4.颈晕停缓释胶囊质量评价体系的建立
4.1 制剂质量标准研究
4.1.1 常规检查
4.1.2 含量测定
4.1.2.1 川芎总生物碱含量测定
4.1.2.2 葛根素含量测定
4.2 制剂体外释放度研究
4.2.1 溶出度测定方法学考察
4.2.1.1 阴性样品和空白样品的制备
4.2.1.2 对照品和样品溶液最大吸收波长确定
4.2.1.3 阴性干扰的考察
4.2.1.4 测定方法的建立
4.2.1.5 标准曲线制备
4.2.1.5 溶出条件及释放介质
4.2.1.6 测定方法
4.2.2 样品体外释放测定
4.2.3 释药模型拟合
4.3 颈晕停缓释固体分散体药代动力学试验
4.3.1 试验仪器，试药及动物
4.3.2 色谱条件
4.3.3 试验方法
4.3.3.1 空白血浆的处理
4.3.3.2 含药血浆的处理
4.3.3.3 标准曲线的制备
4.3.3.4 精密度试验
4.3.3.5 回收率试验
4.3.3.6 样品含量测定
4.3.4 试验结果处理与分析
4.3.4.1 结果处理
4.3.4.2 结果分析
4.4 体内外相关性研究
5.结论与讨论
5.1 结论
5.1.1 川芎总生物碱有效部位的制备
5.1.2 制剂成型工艺研究
5.1.3 制剂质量评价体系的建立
5.2 讨论
5.2.1 有关川芎有效部位分利用的思路
5.2.2 有关川芎总生物碱的研究
5.2.3 有关中药复方缓释固体分散体的研究
参考文献
综述部分
致谢
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发布时间: 2005-09-20
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