REGγ对p53蛋白活性调控的分子机制及其在肿瘤形成中的作用

论文摘要

虽然蛋白酶体激活因子REGy已经被证明能够降解哺乳动物细胞中完整的蛋白质,但是REGy的生物学功能和机理还是有很多未知之处,需要进一步的研究和探索。本文通过胞外和胞内实验证明REGy能够促进p53蛋白发生单泛素化,从而调节p53蛋白的胞内分布。当p53蛋白发生依赖于Mdm2的单泛素化后,会促进p53蛋白发生经典途径的出核和降解。p53蛋白多点的单泛素化会加强p53与Mdm2之间的相互作用,可能进一步的促进其出核和降解。同时,REGy会抑制p53蛋白四聚体的形成。这也进一步促进了p53蛋白出核,并降低了其在核内的活性。在细胞凋亡实验中,抑制REGy的表达使肿瘤细胞对抗癌药物刺激所引起的细胞凋亡变得更加敏感。通过抑制p53蛋白的表达证明REGy对细胞凋亡的调控依赖于p53蛋白。利用小鼠移植瘤模型,我们发现抑制REGy的表达会明显抑制肿瘤生长。这充分表明REGy在肿瘤发生发展中的重要作用。总之,我们的研究证明了REGy对p53蛋白活性的抑制是影响癌症发生发展的重要机理之一。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1 蛋白酶体降解系统
• 2 REGγ的研究进展
• 3 Mdm2对p53蛋白调控的研究进展
• 3 本研究的目的与意义
• 第二章 REGγ调控p53的蛋白水平及细胞内分布
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果与分析
• 4 讨论
• 第三章 REGγ以依赖于Mdm2和CRM1的方式调控p53蛋白的胞内分布
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果与分析
• 4 讨论
• 第四章 REGγ通过促进p53蛋白的单泛素化来促进其出核
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果与分析
• 4 讨论
• 第五章 REGγ促进癌细胞的生长和肿瘤的生成
• 1 材料
• 2 方法
• 3 结果与分析
• 4 讨论
• 第六章 全文总结
• 1 主要研究结论
• 2 本研究的主要创新点
• 3 有待进一步开展的工作
• 参考文献
• 附录
• 后记