论文摘要
乳腺癌是临床中最常见的恶性肿瘤,也是女性发病率最高的癌症之一,居女性恶性肿瘤死亡率首位。研究表明,大多数乳腺癌患者都死于乳腺癌细胞的恶性转移,同时晚期乳腺癌患者往往伴有严重的肿瘤转移性疼痛,使他们的生活质量受到严重影响。因此,深入开展乳腺癌的发生、发展,尤其是转移相关的调控机制研究能够为乳腺癌的治疗提供扎实的理论基础,具有十分重要的应用价值。UDP、ATP和UTP等核苷酸一直以来被认为是合成生物大分子核糖核酸RNA和DNA的前体,然而随着对胞外核苷酸及其相应受体研究的不断深入,人们逐步发现在许多组织和细胞中,核苷酸与细胞表面的嘌呤受体（P2Y受体）相互作用能够介导一系列重要的生理功能,包括细胞间信号传递、免疫应答、神经传导以及细胞增殖、分化与凋亡。研究表明：凋亡的细胞可以通过自分泌或旁分泌释放核苷酸作为"eat me"和"find me"信号分子,与细胞表面的P2Y受体结合,激活下游的信号通路,促进巨噬细胞向凋亡细胞迁移并吞噬凋亡细胞,起到清除体内垃圾、维持自身稳定的作用。其中,P2Y6作为一种G蛋白偶联受体（GPCR）已经被发现参与调控多种生理功能,该受体的表达异常或活性失调会导致一些疾病的发生。虽然目前已经发现多种GPCR或者其配体在肿瘤的发生、发展过程中发挥了十分重要的作用,但是对于P2Y6受体在肿瘤迁移中的作用及机制至今却未见报道。本研究以严重损害妇女身体健康的乳腺癌为主要研究对象,探索P2Y6及其相关信号通路与乳腺癌发生、发展以及转移之问的内在联系,为深入理解乳腺癌的发病机制打下良好的基础,为基于新型G蛋白偶联受体的乳腺癌治疗药物的研发提供理论支持。在本研究中我们首先利用免疫组织化学的方法对不同器官的正常组织和肿瘤组织中P2Y6的表达情况进行了系统分析,初步发现P2Y6的表达与肿瘤的发生具有一定的相关性,其中正常乳腺组织与乳腺癌组织中的表达差异最为明显：P2Y6在正常的乳腺组织中表达较低甚至不表达,然而在乳腺癌中组织却出现显著表达,且其表达量与乳腺癌的恶性程度呈正相关。类似的结果也通过荧光定量PCR （Real-time PCR）的方法在体外培养的正常乳腺细胞和乳腺癌细胞中得到验证,这一结果提示我们P2Y6与乳腺癌的发生可能具有内在联系。为了进一步确认P2Y6在乳腺癌发生发展中所发挥的重要作用,我们用P2Y6特异性激动剂UDP和抑制剂MRS2578分别处理体外培养的乳腺癌细胞,结果表明：UDP的刺激作用可以明显提高乳腺癌细胞的转移和浸润能力,且这种提高能够被MRS2578特异性的阻断,同时在乳腺癌转移小鼠动物模型中我们也发现UDP能够提高乳腺癌细胞的体内转移能力,提示我们P2Y6可能对乳腺癌细胞转移能力产生促进作用。为深入探讨P2Y6受体调控乳腺癌转移的分子机制,本研究综合采用了RT-PCR、明胶酶谱、免疫荧光、Pull-down、Western Blotting以及Luciferase等方法对参与乳腺癌细胞转移的关键蛋白及信号通路进行了系统分析,研究表明P2Y6受体的激活能够提高基质金属蛋白酶MMP-9的转录、表达以及蛋白酶活性；同时在细胞运动中发挥重要作用的细胞伪足形成以及与其相关小G蛋白的活性也受到P2Y6信号通路的明显调控。细胞信号通路研究表明与细胞迁移相关的关键信号通路AP-1和NF-κB中蛋白活性（MAPKs, IκB）以及转录因子的转录活性（AP-1和NF-κB）也都受到P2Y6信号的调控。我们的研究表明P2Y6受体的表达与乳腺癌的恶性程度具有密切联系,且P2Y6及其相关的信号通路对乳腺癌细胞的转移过程起到了明显的促进作用,初步的研究表明P2Y6受体相关信号通路能够通过以下两种方式调控乳腺癌的转移：1)通过AP-1和NF-κB信相关信号通路调节MMP-9表达及酶活性进而影响乳腺癌的浸润过程；2)通过对Rho GTPases舌性的影响调控细胞伪足的形成从而达到调控乳腺癌迁移的目的。
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