自溶霉素及类似物全合成研究片段合成与烯烃复分解方法

论文摘要

自溶霉素是聚酮类抗生素,因起展现极佳的抗癌活性,受到抗癌药物研发组的广泛关注。其化学结构为长链与苯环相连的19元大环内酰胺,链上存在6个手性中心,一个三取代反式烯烃双键,C7位存在一手性氨基甲酸酯结构,结构与格尔德霉素与其他安莎霉素的成员一样是Hsp90的抑制剂。热休克蛋白90 （Heat shock protein 90, Hsp90）是细胞质中含量十分丰富的一类分子伴侣。其功能是与其它各种分子伴侣及辅因子共同作用,以保证客体蛋白正确折叠,维持客体蛋白的正确构象,以避免蛋白质因折叠错误而导致的聚集和降解。本论文的主要工作是合成自溶霉素及类似物的C1-C7片段,发展出具有高选择性、高产率的手性不对称螯合控制加成法以构建C7位的手性羟基。并通过研究烯烃复分解法来构建C8-C9位的三取代反式双键。本论文研究的具体内容如下：1.以12步合成了自溶霉素及类似物的C1-C8片段,并通过条件筛选发展了不对称螯合控制加成法以构建C7位的手性中心。随后简述合成自溶霉素类似物C1-C7的合成本合成步骤共12步,总产率3.2%。随后,以12步,3.2%的总产率合成了6-甲基自溶霉素类似物的C1-C7片段。这位自溶霉素类化合物的构效关系研究和进一步的抗癌活性的研究奠定了基础。2.对烯烃复分解构建自溶霉素C8-C9位（2,4-二甲基-3（E）-戊烯-1,5-二醇单元）的初步探索,所使用策略包括交叉复分解,关环复分解等。设计了不同的模型片段用于探索交叉复分解和关环复分解的反应性,了解了烯丙醇是反应的限制因素。又设计关环复分解反应的模型来研究反应性。得到了一些有价值的线索。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩略词
• 第一章 自溶霉素与安莎霉素类Hsp90抑制剂
• 1.1 安莎霉素类Hsp90抑制剂
• 1.1.1 格尔德霉素类Hsp90抑制剂的结构特征
• 1.1.2 格尔德霉素与Hsp90复合晶体结构的研究
• 1.1.3 自溶霉素的研究前景
• 1.2 热休克蛋白90简介
• 1.2.1 Hsp90的ATP循环
• 1.2.2 Hsp90抑制剂的作用机理
• 1.3 安莎霉素类Hsp90抑制剂的全合成策略
• 1.3.1 安莎霉素全合成方法
• 1.3.3 Reblastantin与自溶霉素的合成方法
• 第二章 烯烃复分解概述
• 2.1 烯烃复分解简介及机理
• 2.2 烯烃复分解催化剂
• 2.3 烯烃复分解分类
• 2.4 交叉复分解
• 2.4.1 交叉复分解简介
• 2.4.2 交叉复分解在全合成中的应用
• 2.5 关环复分解
• 2.5.1 关环复分解简介
• 2.5.2 催化剂和浓度对关环复分解的影响
• 2.5.3 温度、溶剂对关环复分解的影响
• 2.5.4 关环底物环的大小对关环复分解的影响
• 2.5.5 关环复分解在全合成中的应用
• 2.6 Relay烯烃复分解策略在全合成中的应用
• 2.7 全合成中利用烯烃复分解构建反式三取代烯烃的实例
• 2.7.1 构建反式三取代烯烃成功的例子
• 2.7.2 构建反式三取代烯烃失败的例子
• 第三章 本论文研究方案设计与主要研究内容
• 第四章 自溶霉素及类似物的片段的合成
• 4.1 芳环片段：片段118和片段119的合成
• 4.1.1 自溶霉素芳环片段118的合成
• 4.1.2 芳环片段119的合成
• 4.2 自溶霉素C1-C8片段122的合成
• 4.2.1 自溶霉素C1-C7异丙烯基化前体片段114的制备
• 4.2.2 异丙烯基螯合控制加成法的研究
• 4.2.3 小结
• 4.3 自溶霉素类似物C1-C7的合成
• 4.3.1 自溶霉素6-甲基类似物C1-C7片段121的制备方法概述
• 4.3.2 小结
• 4.4 自溶霉素及类似物片段合成实验部分
• 4.4.1 仪器与试剂
• 4.4.2 自溶霉素及类似物芳环片段的合成
• 4.4.3 自溶霉素C1-C8片段的合成
• 4.4.4 自溶霉素类似物C1-C7片段合成的实验部分
• 第五章 利用烯烃复分解法构建反式三取代烯烃的研究
• 5.1 利用交叉复分解法构建反式三取代烯烃的初步探索
• 5.2 利用关环复分解法构建反式三取代烯烃的研究
• 5.2.1 烯丙酮模型的关环复分解
• 5.2.2 烯丙醇及其保护模型的关环复分解
• 5.3 小结
• 5.4 实验部分
• 5.4.1 交叉复分解通法（以苯乙烯与自溶霉素C1-C8片段为例）
• 5.4.2 关环复分解的片段制备与反应通法
• 总结与展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录A 攻读硕士期间发表论文目录
• 附录B 其他需要说明的内容