骨灵汤联合rh TNFR：Fc对强直性脊柱炎骨代谢、影像学及OPG/RANKL表达的影响

论文摘要

研究背景强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一种常见的以骶髂关节炎、肌腱端炎和脊柱炎为特点慢性炎症性血清阴性脊柱关节病,可累及骶髂关节、脊柱及髋关节,并造成关节软骨及骨的破坏,早期即出现骨丢失而发生非创伤性的骨质疏松,晚期可发生脊柱及外周关节强直、畸形以致严重功能受损。AS炎性骨破坏是关节畸形强直的始动环节,有效阻止炎性骨质破坏及对抗骨质疏松是控制AS病情发展,保护关节功能,防止致残的关键。既往研究发现,AS骨损伤的发生涉及到骨骼与免疫系统的关系,T细胞和细胞核因子κB受体活化子配基（receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL）是联系骨骼系统和免疫系统之间最重要的两个因素,AS发生关节骨侵蚀、局部或全身的骨量减少的主要原因是破骨细胞（Osteoclast,OC）的过度成熟、活化所引起的骨吸收绝对或相对增高打破了骨代谢的平衡,而参与OC分化和维持功能的最终调节因子——骨保护素（osteoprotegerin,OPG）与RANKL介导了AS骨破坏的基本过程。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在AS的发病机理中,是主要的促炎症反应的细胞因子,促使成纤维细胞增生,刺激血管内皮细胞使其通透性增加,加重局部组织炎性水肿和炎性细胞的浸润。此外TNFα还是强有力的骨吸收因子,刺激成骨细胞表达RANKL,促进破骨细胞的溶骨作用,促使软骨细胞合成与分泌金属蛋白酶,引起软骨的吸收降解破坏。针对这一怖砘?TNF拮抗剂被应用于治疗AS患者,既往研究重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rh TNFR:Fc）可有效地控制症状,并可阻止疾病临床和影像学的进展,有效缓解AS患者邻近肌腱末端的炎症区域的骨丢失。但国内尚无其对AS骨侵蚀作用方面的研究。AS属于祖国传统医学“痹症”范畴,其病因病机主要是肾气不足或因风寒湿热诸邪侵犯,阳失布化,阴失营荣,骨损筋挛,脊柱僵曲所致,而骨之强劲与脆弱是肾中精气盛衰的重要标志。经临床实验与研究,在AS的骨质疏松及骨损的预防与治疗中,补肾中药治疗有其优势之处。我们课题组根据骨质疏松症在中医辩证中“肾虚血瘀、脾失健运”的病理特点,研制了具有补肾壮骨、活血通络之功的治疗骨质疏松症药物骨灵丸。相关研究证实补肾中药骨灵片可通过多途径上调OPG表达水平,下调RANKL表达水平,提高OPG/RANKL比值,调节骨吸收和骨形成,有效对抗骨质疏松。因此,运用补肾中药骨灵汤联合rh TNFR:Fc治疗AS,有可能进一步对抗AS的骨侵蚀及与炎症相关的骨质疏松。研究目的1.分别观察骨灵汤联合rh TNFR:Fc治疗和单用rh TNFR:Fc治疗两种方法对骨代谢、影像学及RANKL/OPG表达的影响,探索AS骨破坏的最佳治疗方案。2.通过比较两种治疗方法（骨灵汤联合rh TNFR:Fc治疗和单用rh TNFR:Fc治疗）在治疗后各观察指标的差异,进一步阐明骨灵汤、rh TNFR:Fc治疗AS骨侵蚀的作用机制,为中西药物治疗方法提供理论依据。方法1.研究对象:观察时间为2006年8月至2007年10月,南方医院中医风湿科被确诊为AS的患者。排除标准:脊柱关节强直或骶髂关节、髋关节强直;其他风湿性疾病、严重感染、结核、恶性肿瘤及重要脏器衰竭;先前用过包括rhTNFR:Fc在内的TNFα拮抗剂;4周内使用过羟氯喹和柳氮磺吡啶;1月内使用过糖皮质激素或2周内糖皮质激素每日用量＞10mg;1月内使用过维生素D或钙剂的患者。2.研究分组及药物用法:将52例患者随机分为两组。治疗1组（26例）采用rh TNFR:Fc注射剂25 mg皮下注射,每周2次;给予补肾中药骨灵汤每日1剂,水煎分早晚2次服。治疗2组（26例）rh TNFR:Fc注射剂治疗用法同上。疗程均为24周。3.疾病活动性评价方法:测量治疗前及治疗24周后的C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）,同时记录Bath AS疾病活动性指数（the Bath AS DiseaseActivity Index,BASDAI）。4.骨代谢标志物及RANKL、OPG的测定:测量骨钙素（OC）、C端肽（CTX）方法按试剂盒说明书进行;RANKL及OPG的水平用酶联免疫吸附法（ELISA）测定。5.影像学进展评价:采用Bath AS放射学评分标准（BASRI）对AS患者治疗前及治疗24周后的骨盆片进行评分。骶髂关节和髋关节分别评价,每个部位分5个等级。6.安全性观察:定期检查血常规、肝肾功能、自身抗体及抗结核抗体、乙型肝炎病毒5项等并记录不良事件的发生,以观察用药的安全性。7.统计分析:所有数据用SPSS 11.5统计软件分析。计量资料采用（?）±S表示。两组间基线计量资料用独立样本t检验,计数资料采用X2检验;组内前后差异比较用配对t检验;治疗后两组间样本均数比较用协方差分析。P＜0.05为有显著意义。结果1.一般资料和基线时特点:两组性别、年龄、病程及治疗前各疗效指标等方面经统计学处理均无显著性差异,具有可比性（P＞0.05）。2.疾病活动性指标:BASDAI及CRP、ESR在治疗24周后两组与各自治疗前比较均显著改善（P＜0.05）,两组同期比较无显著性差异（P＞0.05）。3.骨代谢标志物:在治疗24周后两组与各自治疗前比较,血清OC均显著增加,CTX均显著下降（P＜0.05）;治疗后两组间比较,治疗1组比治疗2组血清OC显著增加,CTX显著下降（P＜0.05）。4.影像BASRI评分:两组患者的骶髂关节评分（BASRI-SIJ）和髋关节评分（BASRI-h）在两组间及自身治疗前后比较均无显著差异（P＞0.05）;5.血清OPG、RANKL水平:两组在治疗24周后与各自治疗前比较血清OPG均显著升高（P＜0.05）,RANKL均显著下降（P＜0.05）,OPG/RANKL比值均显著升高（P＜0.05）;治疗后两组间比较,治疗1组比治疗2组的OPG显著升高（P＜0.05）,RANKL显著下降（P＜0.05）,OPG/RANKL比值显著升高（P＜0.05）。6.安全性情况:两组患者出现呼吸道感染各1例均为轻度,可自行恢复或对症处理后完全恢复。观察期间未见严重不良反应。结论rh TNFR:Fc治疗可显著改善AS疾病的活动性,调节骨代谢及OPG系统,且阻止骶髂关节及髋关节的骨破坏;骨灵汤联合rh TNFR:Fc治疗AS,对骨代谢及血清OPG/RANKL水平影响意义更显著（P＜0.05）。提示骨灵汤、rh TNFR:Fc有可能通过对OPG系统的调节作用进一步调节骨代谢,阻止AS患者出现的骨质破坏,在AS骨损伤的修复方面显示出其优势,达到保护关节功能,防止致残的目的,故可作为治疗AS的较佳方案。该治疗在AS患者骨代谢和影像学影响方面的长期作用及治疗周期与对抗骨侵蚀作用的相关性仍待进一步观察研究。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1 AS骨侵蚀机制的研究进展
• 2 OPG系统及TNF-α在AS破骨细胞活化中的作用
• 3 TNF-α拮抗剂治疗AS的机理及现状
• 4 补肾中药干预骨质疏松的既往研究
• 5 小结
• 研究对象与方法
• 1.研究对象
• 2.研究分组及药物用法
• 3.材料
• 4.疗效评价方法
• 5.统计分析
• 结果
• 1.一般资料和基线时特点
• 2.疾病活动性情况比较
• 3.骨代谢标志物比较
• 4.影像BASRI评分比较
• 5.对OPG/RANKL水平影响
• 6.安全性情况
• 讨论
• 1 OPG系统在AS骨侵蚀中的作用
• 2 rh TNFR:Fc对AS OPG系统的影响
• 3 骨灵汤对OPG系统的影响
• 4 骨灵汤联合rh TNFR:Fc对AS骨破坏的作用
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 附录 强直性脊柱炎治疗观察表
• 中英文缩略词对照表
• 学习期间发表论文及成果
• 致谢
• 统计学证明