葛根素磷脂复合物的制备技术及体内外特性研究

论文摘要

针对葛根素溶解度低、口服生物利用度低下的特点，本文以共沉淀法制备了葛根素磷脂复合物，拟增加其口服吸收。首先对其制备条件进行了优化，并在此基础上较为系统和深入地研究了其物理、化学和生物学特性，对其形成机理进行分析探索。另外，还探索性地采用超临界流体沉淀技术制备了葛根素磷脂复合物，并对四种制备葛根素磷脂复合物的方法进行了理化特性的比较研究。具体内容包括以下5个部分：一、葛根素的溶解度测定以及磷脂的成分鉴别、含量测定研究研究结果表明：葛根素属于微溶性药物。采用薄层鉴别的方法以不同极性展开剂展开，确定磷脂中所含的主要成分。以HPLC方法使用C8柱对磷脂中磷脂酰胆碱（PC）的含量进行了测定，含量为62.6％。二、葛根素磷脂复合物的共沉淀法制备及其工艺优化（1）在优化葛根素磷脂复合物制备条件的系统研究中，首先确定建立了能合理、准确评价葛根素磷脂复合物制备条件的标准即葛根素的结合率，并用其考察反应溶剂、葛根素与磷脂的投料比、反应物浓度、反应时间及反应温度等因素对结合率的影响，采用正交设计试验进行反应条件的优化，经统计分析和验证试验得到以乙醇为溶剂、简单易行的最佳反应条件。（2）建立简便准确的紫外分光光度法对葛根素磷脂复合物中葛根素的含量进行测定。三、共沉淀法制备的葛根素磷脂复合物的理化性质及结构鉴定、形成机理研究（1）用扫描电镜（SEM）观察了葛根素磷脂复合物的微观形态，结果表明形成磷脂复合物后，原葛根素晶体的薄片样叠加结构消失，表现为粒子分散更为均匀、表面被类磷脂样物质包裹的结构。X-射线衍射分析结果显示葛根素磷脂复合物表现出无定形特征，葛根素自身的晶体衍射峰完全消失，同时复合物的溶解性能等发生了变化。差热扫描分析（DSC）则显示葛根素的特征吸热峰消失。考察复合物在不同pH值水溶液及不同pH水-正丁醇系统中的表观油／水分配系数，实验结果表明葛根素磷脂复合物改善了葛根素在不同pH值水溶液中的溶解度，在水、0.1mol／L HCI、pH6.8 PBS中分别提高了1.91，1.56和1.84倍，表观油水分配系数也分别提高了1.11，1.25和1.30倍。（2）对葛根素磷脂复合物的初步稳定性考察结果表明应在干燥、避光的环境下对复合物进行保存。（3）采用红外光谱（IR）、核磁共振光谱（NMR）等对葛根素磷脂复合物进行了结构

论文目录

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第一章前言

1 课题的研究意义和国内外现状分析

2 葛根素的治疗特点及研究概况

2.1 药理学研究

2.2 葛根素体内过程、药代动力学及毒理学研究现状

2.3 葛根素的剂型研究现状

3 选题依据和主要研究内容

参考文献

第二章葛根素与磷脂的有关性质研究

1 药品、仪器

2 实验方法与结果

2.1 葛根素含量分析方法的建立及确证

2.1.1 葛根素紫外吸收光谱的研究及测定波长的选择

2.1.2 葛根素在各介质中标准曲线的制备

2.1.3 测定方法的精密度、回收率考察

2.2 葛根素基本理化性质的考察

2.2.1 葛根素溶解度的考察

2.2.2 葛根素溶液室温放置的稳定性考察

2.3 大豆卵磷脂的质量控制

2.3.1 大豆卵磷脂的成分鉴别

2.3.2 天然磷脂中磷脂酰胆碱的含量测定

3 讨论

4 本章小结

参考文献

第三章葛根素磷脂复合物的常规制备及其工艺优化

1 药品与仪器

2 实验方法与结果

2.1 葛根素磷脂复合物制备工艺的质量评价方法

2.2 葛根素磷脂复合物制备工艺的单因素影响实验

2.2.1 反应溶剂的选择

2.2.2 反应时间的影响

2.2.3 反应温度的影响

2.2.4 反应物浓度的影响

2.2.5 葛根素与磷脂的投料比例对药物结合百分率的影响

2.3 葛根素磷脂复合物制备工艺的正交设计实验

2.4 磷脂与葛根素最佳复合分子比的测定

2.5 葛根素磷脂复合物中葛根素含量的测定

2.5.1 分析方法的建立

2.5.2 葛根素磷脂复合物中葛根素回收率的测定

3 讨论

4 本章小结

参考文献

第四章葛根素磷脂复合物的理化性质及形成机理推测

1 实验材料和仪器

2 实验方法与结果

2.1 葛根素及其磷脂复合物理化性质考察

2.1.1 X-射线衍射分析

2.1.2 差示扫描热分析

2.1.3 固体粒子表面形态观察

2.1.4 溶解性能的研究

2.1.5 表观油水分配系数的测定

2.1.6 葛根素磷脂复合物溶液室温放置的稳定性考察

2.1.7 葛根素磷脂复合物稳定性的初步考察

2.1.7.1 分析方法的建立

2.1.7.2 供试品溶液的制备

2.1.7.3 对照品溶液的制备

2.1.7.4 薄层层析条件的确定

2.1.7.5 测定波长的确定

2.1.7.6 扫描条件的选择

2.1.7.7 标准曲线的制备

2.1.7.8 稳定性实验

2.1.7.9 加样回收率试验

2.1.7.10 仪器精密度试验

2.1.7.11 样品测定

2.1.7.12 葛根素磷脂复合物稳定性影响因素实验

2.2 葛根素磷脂复合物结构鉴定及形成机理推测

2.2.1 红外（IR）光谱研究

2.2.2 核磁共振波谱（NMR）的测定

3 讨论

4 本章小结

参考文献

第五章超临界法制备葛根素磷脂复合物

1 仪器与试药

2 超临界流体沉淀技术简介

3 超临界流体沉淀技术制备葛根素磷脂复合物

3.1 气体反溶剂（GAS）法对葛根素及磷脂的制备

3.1.1 GAS法的实验装置简图

3.1.2 葛根素和磷脂溶液的配制

3.1.3 葛根素、磷脂微粒的制备过程

3.2 超临界流体强制分散技术（SEDS）法对葛根素、磷脂以及葛根素磷脂复合物的制备

3.2.1 SEDS法的实验装置简图

3.2.2 葛根素和磷脂溶液以及二者混合溶液的配制

3.2.3 葛根素、磷脂以及葛根素磷脂复合物微粒的制备过程

3.2.4 实验结果及分析

3.3 另外两种方法制备葛根素磷脂复合物

3.3.1 葛根素纳米微粉制备葛根素磷脂复合物（u-PPC）

3.3.2 冷冻干躁法制备葛根素磷脂复合物（FD-PPC）

4 微粒表面形态观察

5 微粒的热动学、晶型特征以及红外光谱

5.1 DSC法

5.2 X射线衍射法

5.3 红外光谱法

6 溶出度与溶解度考察比较

6.1 溶出度考察

6.1.1 分析方法的建立

6.1.1.1 人工胃液标准曲线的制备

6.1.1.2 精密度考察

6.1.1.3 稳定性考察

6.1.1.4 溶出方法回收率考察

6.1.2 溶出度测定

6.2 溶解度考察

7 讨论

8 本章小结

参考文献

第六章葛根素磷脂复合物药代动力学研究

1 试药、仪器与实验动物

2 葛根素与葛根素磷脂复合物Beagle犬体内药代动力学研究

2.1 分析方法的建立

2.1.1 色谱条件

2.1.2 样品预处理

2.1.3 对照品溶液和内标溶液的配制

2.1.4 线性范围的确定

2.1.5 精密度和回收率考察

2.2 Beagle犬体内血清样品中葛根素含量的测定

2.3 药动学参数计算结果

3 葛根素磷脂复合物在大鼠体内药代动力学研究

3.1 葛根素磷脂复合物在大鼠体内吸收动力学的研究

3.1.1 分析方法的建立

3.1.1.1 色谱条件

3.1.1.2 样品预处理

3.1.1.3 对照品溶液的配制

3.1.1.4 线性范围的确定

3.1.1.5 精密度和回收率考察

3.1.2 大鼠体内血清样品中葛根素含量的测定

3.1.3 药动学参数计算结果

3.2 葛根素磷脂复合物在大鼠体内分布动力学的研究

3.2.1 分析方法的建立

3.2.1.1 色谱条件

3.2.1.2 样品预处理

3.2.1.3 线性范围考察

3.2.1.4 方法精密度和回收率考察

3.2.2 大鼠体内各组织脏器中葛根素浓度的测定

3.2.3 药动学数据处理结果

3.3 葛根素磷脂复合物在大鼠体内的排泄研究

3.3.1 分析方法的建立

3.3.1.1 色谱条件

3.3.1.2 样品预处理

3.3.1.3 线性范围考察

3.3.1.4 方法精密度和回收率考察

3.3.2 大鼠尿和粪便中葛根素浓度的测定

3.3.3 药动学数据处理结果

4 讨论

5 本章小结

参考文献

全文结论

致谢

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