遗传密码子起源模型化合物及新型核苷类前药的合成研究

论文摘要

生命起源是现代科学3个前沿问题（天体演化,生命起源,基本粒子理论）之一,也是科学界的一大难题。“磷”被誉为空间生命存在的一面旗帜,其特殊作用多年来一直受到科学界的广泛关注。正如诺贝尔奖获得者L.Todd所说的那样:“哪里有生命,哪里就有磷”。此外,大量实验结果也表明,在生命起源前期条件下,磷对许多生物分子,如氨基酸、肽、蛋白、核酸和核糖等的形成都起了重要作用。由此本文将含有P-N键的核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯,即基因密码子和手性同一的起源的模型化合物（“3读1”模型）,作为前生物时期的起源模型来探讨遗传密码子的化学起源。多年来,磷化学在有机化学和药物化学等领域的应用也取得了重大的进展,Westheimer等甚至从有机化学角度出发,解释自然界为什么选择磷作为核酸的连接体。研究也已表明磷酰化的核苷类似物,如3′-叠氮-3′-脱氧胸苷（AZT）和2′,3′-双脱氢-2′,3′-双脱氧胸苷（d4T）,有些具有很高的抗艾滋病病毒活性和低的细胞毒性,有些已发展成为一类新的抗艾滋病药物。本文对这两类化合物的磷酰化衍生物合成方法学进行研究。本论文的主要研究工作如下:1.建立了一套方便高效的合成核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯的方法。以三氯化磷为原料,先与核苷反应得到核苷取代的二氯化磷,再加入苄醇发生Arbuzov反应,生成核苷-5′-氢磷酸酯,未经分离,继续和L/D氨基酸（或其他胺）发生Todd反应生成苄基-核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯,最后采用H2,10%Pd/C还原苄基,得到产物核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯。该方法条件温和,反应速度快,产率高,对于合成核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯衍生物具有一定的实用性。并采用ESI-MS方法研究所合成化合物的结构,发现了两个新型的质谱裂解重排规律。2.通过研究核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯类化合物的NOE效应,初步确立了核苷和氨基酸之间的构像关系。提出了在核苷的碱基与氨基酸氢键作用下,碱基以顺式方向存在,而当磷上连有其他氨基时则以反式方向存在的观点。通过Gaussian 03软件模拟计算,得出的氢键大小,结果似乎刚好与遗传密码子表相吻合,进一步论证了核酸和蛋白的共同起源。3.从提高核苷类药物生物利用度、延长作用时间、降低毒副作用,增加脂溶性等观点出发,合成了一系列二芳基—核苷-5′-磷酰化、5′-硫代磷酰化和5′-硒代磷酰化三酯的核苷衍生物,并利用该方法扩展合成了核苷-5′-磷酰化二氨,核苷-5′-硫代磷酰化二氨和核苷-5′-硒代磷酰化二氨类核苷衍生物,大大增加了核苷衍生物的种类,为今后的药物开发提供了更多的选择。4.对磷的保护基进行了研究,发现以吡啶甲醇作为保护基可以简单的在Mg/CH3COOH环境下脱除,并用此方法合成了一系列核苷-5′-磷酰化氨基酸甲酯及芳基-核苷-5′-磷酰化二酯。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 磷与生命起源
• 1.3 磷与核苷类前物
• 1.4 当前国际上抗HIV逆转录酶核苷类抑制剂的研究热点
• 1.5 硕士论文的主要内容
• 1.5.1 生命起源的研究
• 1.5.2 核苷类前药的合成
• 参考文献:
• 第二章 遗传密码子起源模型化合物的合成及构象研究
• 2.1 引言
• 2.1.1 原始膜起源的研究成果
• 2.1.2 密码子起源研究方法及成果
• 2.2 目标化合物的设计与合成
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 试剂仪器
• 2.3.2 保护的核苷及氨基酸甲酯盐酸盐的合成
• 2.3.3 O-苄基-O-核苷-N-磷酰化氨基酸酯的合成
• 2.3.4 O-核苷-N-磷酰化氨基酸酯的合成
• 2.4 结果与讨论:
• 2.4.1 以O-（2',3'-O,O-亚异丙基）尿苷-5'-N-磷酰化丙氨酸甲酯为例的谱图研究
• 2.4.2 多级质谱裂解规律的研究
• 2.4.3 构象研究
• 本章小结
• 参考文献
• 第三章 磷氧,磷硫,磷硒类新型核苷类前药的合成研究
• 3.1 引言
• 3.2 目标化合物的选择及合成路线设计
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 试剂仪器
• 3.3.2 二芳基核苷5'-磷酸,5'-硫代磷酸,5'-硒代磷酸三酯的合成
• 3.3.3 二胺基核苷5'-磷酸,5'-硫代磷酸,5'-硒代磷酰胺的合成
• 3.4 结果与讨论
• 本章小结
• 参考文献
• 第四章 吡啶甲基作为磷保护基的研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1（试剂仪器参照第二章）
• 4.2.2 O-吡啶甲基-O-核苷-5'-磷酰化氨基酸酯和O-吡啶甲基-O-芳基-O-核苷-5'-磷酸三酯的合成
• 4.2.3 O-核苷-5'-磷酰化氨基酸酯和O-芳基-O-核苷-5'-磷酸二酯的合成
• 4.3 结果与讨论
• 本章小结
• 参考文献
• 第五章 总结
• 附录1 论文图表索引
• 附录2 论文中所合成的化合物及结构
• 附录3 部分化合物的核磁谱图
• 硕士期间发表和已投搞的学术论文
• 致谢