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靶向MD-2抗炎多肽的筛选及其对TLR4活化的阻抑作用研究

2020-11-23阅读(542)

靶向MD-2抗炎多肽的筛选及其对TLR4活化的阻抑作用研究

论文摘要

研究背景和目的:在临床医生日常工作中所面对的许多疾病的病理生理机制中,炎症反应都起着十分重要的作用。据统计,住院病人发生脓毒血症的比例是1/3,ICU病人>50%,外科ICU>80%。值得注意的是,即使广泛使用抗生素,脓毒症仍然是临床ICU病人死亡的重要原因。近来认识到病情恶化与病原体胞壁成分的释放对机体的过度炎症性刺激有关。而拮抗过度的炎症反应则是当前临床诊断和治疗工作中的重点和难点。既往,人们通常采用大剂量的抗生素对脓毒症进行治疗,但其临床疗效并不明显,同时抗生素的耐药性问题随之而来。经过最近10余年的研究,人们逐渐认识到,无论是过度炎症反应或是免疫功能低下,创伤后病原微生物的侵入在创伤后免疫功能紊乱的发生发展中具有极为重要的作用,免疫功能低下易并发感染,而感染的出现又是SIRS快速进展成为MODS的最主要原因,因此针对感染的免疫治疗逐渐受到人们的重视。脓毒症（Sepsis）的本质是机体对侵入机体病原微生物所产生的过度炎症性反应,此外机体损伤后大量破碎的组织和细胞同样可以激发机体产生过度的炎症性损害。通常而言,炎症损伤后由于肠道菌的移位,特别是细菌内毒素通过肠粘膜屏障进入血循环,促发免疫炎症细胞的过度活化则被认为是脓毒症发生的主要机制。LPS进入体内后,与免疫炎症细胞,特别是巨噬细胞上相应的受体结合,是启动机体产生防御反应及由此而形成脓毒性反应或脓毒症的关键。目前针对感染的免疫调理措施主要包括:拮抗炎症介质的生物学活性,抑制炎症介质的表达,阻断炎症反应的启动等方面。在过去的10年中,人们尝试了多种拮抗措施控制炎症反应,包括单克隆抗体等方法,试图抑制炎症介质的活性,但由于炎症介质众多,对其逐一拮抗无疑事倍功半;于此同时,人们也在试图从炎症细胞内信号通路的角度探讨其临床治疗措施,如针对p38 MAPK的拮抗剂,针对NF-κB的拮抗剂等,但存在的问题主要有两方面,其一炎症细胞内信号通路甚为复杂,通常阻断一条通路后,机体能很快建立另外的活化通路继续将炎症刺激信号向下转导,其二,如何将拮抗剂有效地通过细胞膜进入细胞浆,

论文目录

  • 英文缩写一览表
  • 英文摘要
  • 中文摘要
  • 论文正文 靶向MD-2 抗炎多肽的筛选及其对TLR4 活化的阻抑作用研究
  • 前言
  • 第一部分 MD-2 模拟肽的分子设计与合成
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 第二部分 筛选具有抗炎效应的 MD-2 结合多肽
  • 实验一 利用噬菌体随机肽库筛选 MD-2 的结合多肽
  • 材料与方法
  • 结果
  • 实验二 利用细胞因子生成抑制筛选具有抗炎效应的 MD-2 结合多肽
  • 村料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 第三部分 具有抗炎效应的 MD-2 结合多肽与与 MD-2 的亲和力鉴定
  • 实验一 生物传感器
  • 材料料与方法
  • 结果
  • 实验二 利用生物素标记转移验证两种蛋白的结合
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 第四部分 MD-2 结合多肽的生物学活性验证
  • 实验一 MD-2 结合多肽对体外巨噬细胞的抗炎效应
  • 材料与方法
  • 实验结果
  • 实验二 MD-2 结合多肽对内毒素血症小鼠的抗炎作用
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 全文总结
  • 致谢
  • 照片
  • 参考文献
  • 文献综述一 拮抗内毒素的研究进展
  • 参考文献
  • 文献综述二 创伤后免疫助能紊乱的调理措施
  • 参考文献
  • 博士研究生期间文章发表和课题申报情况

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