论文摘要
第一部分重庆地区成年女性骨密度分析目的探讨成年女性不同部位骨密度（BMD）变化规律及影响因素,建立本地区股骨近端及腰椎BMD参考数据库,评价不同BMD检测部位在骨质疏松症诊断中的作用。方法采用美国NORLAND公司的XR-46系列双能X线骨密度仪测量308例成年女性人群股骨近端及腰椎前后位BMD值。用8种回归模型拟合BMD随年龄的变化,找出最佳拟合模型的方程,建立参考数据库。结果（1）重庆地区成年女性股骨近端各部位峰值骨量（PBM）均出现在40～44岁组,腰椎（L2-4）PBM出现在30～34岁组;各部位BMD值均随年龄增长而下降,在50～65岁年龄组骨量呈快速丢失现象,其中Wards三角区BMD下降时间最早,下降幅度最大。（2）年龄和体重对股骨近端及L2-4 BMD均有影响作用,体重仅对大转子BMD影响较大,对Wards三角影响最小。（3）各部位BMD与年龄的拟合曲线均以三次回归模型决定系数最高,各部位中以股骨颈决定系数最高。（4）股骨近端各部位BMD呈正相关性,腰椎各部位亦如此（P<0.01）;不同部位骨质疏松症诊断率无显著性差异（P>0.05）。结论重庆地区女性BMD随年龄而变化,股骨近端达到PBM的年龄大于L2-4,围绝经期及绝经早期骨量快速丢失。年龄及体重等对BMD均有一定的影响,保持适当的体重有利于预防骨质疏松症的发生。采用三次回归模型建立了本地区女性BMD参考数据库。不同年龄段的成年女性,应选择测量不同部位BMD来诊断骨质疏松症。第二部分绝经后女性部分骨质疏松相关基因研究第一章CYP19基因多态性的研究目的探讨细胞色素P450 19（CYP19）基因缬氨酸（Val）80单核苷酸多态性（SNP）及（TTTA）n短串联重复序列（STR）多态性与骨密度（BMD）及绝经后骨质疏松症（PMO）的关系。方法（1）第一节:随机选择重庆地区绝经后女性志愿者200例为研究对象;第二节（病例对照研究）:随机选取78例股骨颈PMO患者和122例对照者以及108例腰椎（L2-4）PMO患者和92例对照者作为研究对象。（2）采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态法检测Val80多态性,采用基因扫描及DNA测序技术检测（TTTA）n多态性。（3）美国NORLAND公司的XR-46系列双能X线骨密度仪测量股骨近端及L2-4 BMD。结果第一节:（1）200名绝经后女性中Val80基因型GG、GA及AA的频率分别为19.5%、44.5%及36.0%;以TTTA重复序列中位数10次为界将重复序列基因分为短基因（<10）和长基因（≥10）,分别以S和L表示,（TTTA）n基因型SS、SL及LL的频率分别为:24.5%、54.0%及21.5%;两个位点基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）在校正年龄、绝经时间、身高和体重后,各部位Val80多态性各基因型BMD无显著性差异（P>0.05）; （TTTA）n多态性LL基因型者L2-4 BMD较SS或SS+SL型者高（P<0.05）,其余部位各基因型BMD无统计学差异（P>0.05）。第二节（病例对照研究）:（1）各部位的各组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）Val80多态性:股骨颈及L2-4部位病例组和对照组基因型和等位基因频率分布无显著性差异（P>0.05）;（TTTA）n多态性:在股骨颈部位,病例组和对照组基因型和等位基因频率分布无显著性差异（P>0.05）,而L2-4部位,病例组SS基因型和S等位基因频率较对照组显著性升高（P<0.05）。（3）调整年龄、绝经时间、绝经年龄及体质指数后,以这2个多态性位点作为自变量的多元Logistic回归显示仅（TTTA）n多态性与L2-4 PMO显著相关,并独立于PMO传统危险因素,SS+SL基因型者患病风险较LL型者增高（adjusted OR 2.246, 95% CI 1.070～4.715 , P=0.032）。结论CYP19基因第4内含子的（TTTA）n多态性可对BMD的遗传调节起作用,在L2-4部位PMO的发生中有重要作用,与之独立关联,S等位基因显性影响PMO的发病风险。CYP19基因第3外显子Val80多态性与各部位BMD无显著相关,与股骨颈及L2-4部位PMO的发生亦无相关性。第二章雌激素受体β基因多态性的研究目的探讨雌激素受体β（ESR2）基因G1082A单核苷酸多态性（SNP）及（CA）n短串联重复序列多态性（STR）与骨密度（BMD）及绝经后骨质疏松症（PMO）的相关性。方法研究对象同第二部分第一章。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态法检测G1082A多态性,采用基因扫描及DNA测序技术检测（CA）n多态性。结果第一节:（1）200名绝经后女性中检测到（CA）n多态性的18、19、20、21、22、23、24、25及26次重复9个等位基因,以19、24次重复最为常见,呈现双峰样分布,21和26次重复出现率极低;检测到21种基因型。以CA重复序列中位数22次为界将重复序列基因分为短基因（<22）和长基因（≥22）,分别以S和L表示,（CA）n基因型SS、SL及LL的频率分别为:25.0%、46.0%及29.0%; G1082A基因型rr、Rr及RR的频率分别为43.0%、42.0%及15.0%;基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）在校正年龄、绝经时间、身高和体重后,各部位G1082A多态性各基因型BMD无显著性差异（P>0.05）;（CA）n多态性股骨颈SS基因型者BMD较SL或LL或SL+LL基因型者高（P<0.05）,其余部位各基因型BMD无显著性差异（P>0.05）。第二节（病例对照研究）:（1）各部位的各组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）G1082A多态性:股骨颈及L2-4部位病例组和对照组基因型和等位基因频率分布无显著性差异（P>0.05）;（CA）n多态性:在股骨颈及L2-4部位,病例组和对照组基因型和等位基因频率分布有显著性差异（P<0.05）,病例组LL基因型和L等位基因频率较对照组显著性升高（P<0.05）。（3）调整年龄、绝经时间、绝经年龄及体质指数后,以这2个多态性位点作为自变量的多元Logistic回归方程发现（CA）n多态性与股骨颈及L2-4两个部位PMO均显著关联,并独立于PMO传统危险因素, SL+LL基因型者股骨颈PMO风险（adjusted OR 4.923, 95% CI 1.986～12.203 , P=0.001）及L2-4 PMO风险（adjusted OR 2.267, 95% CI 1.121～4.586, P=0.023）均较SS型者高。结论ESR2基因第5内含子的（CA）n多态性等位基因范围及基因型分布存在种族和地区差异;（CA）n多态性对BMD的遗传调节起作用,SS型对股骨颈BMD具有一定的保护作用,其在股骨颈和腰椎部位PMO的发生中有重要作用并独立于PMO的传统危险因素,L等位基因显性影响PMO的发病风险。ESR2基因第5外显子的G1082A多态性分布存在种族差异,但与各部位BMD无相关性,与股骨颈及L2-4部位PMO的发生亦无相关性。第三章雄激素受体基因CAG重复序列多态性的研究目的探讨雄激素受体基因（CAG）n多态性与骨密度（BMD）及绝经后骨质疏松症（PMO）的相关性。方法研究对象同第二部分第一章。采用基因扫描及DNA测序技术检测（CAG）n多态性。结果第一节:（1）检测到11个（CAG）n等位基因及16种基因型。以CAG重复序列中位数25为界将重复序列基因分为短基因（<25）和长基因（≥25）,分别以S和L表示;SS、SL和LL基因型频率分别为0.235、0.450和0.315,分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）在校正年龄、绝经时间、身高和体重后,各部位各基因型BMD无统计学差异（P>0.05）。第二节（病例对照研究）:（1）各部位的各组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）股骨颈及L2-4部位,病例组和对照组之间基因型和等位基因频率分布均无显著性差异（P>0.05）。（3）调整年龄、绝经时间、绝经年龄及体质指数后,Logistic回归分析仍显示（CAG）n多态性与股骨颈及L2-4 PMO无显著相关（P>0.05）。结论AR基因第1外显子的（CAG）n多态性未显示对绝经后女性BMD的遗传调节作用,与股骨颈及L2-4部位PMO的发生亦无相关性。第四章重庆地区绝经后汉族女性CYP19、ESR2及AR微卫星DNA多态性的研究目的研究CYP19基因、ESR2基因及AR基因的微卫星DNA在重庆地区绝经后汉族人群中的多态性,为群体遗传学研究提供有用的遗传标记。方法采用基因扫描及DNA测序技术检测200名无亲缘关系的重庆地区汉族绝经后女性CYP19基因第4内含子（TTTA）n、ESR2基因第5内含子（CA）n及AR基因第1外显子（CAG）n微卫星位点。结果在研究人群中,CYP19基因（TTTA）n、ESR2基因（CA）n及AR基因（CAG）n多态性分别有5、9及11个等位基因片段,其长度分别在220～243 bp、170～186 bp、305～341 bp,观察杂合度分别为0.8250、0.8550及0.8650,期望杂合度分别为0.7607、0.8492及0.8677,多态信息含量分别为0.7195、0.8303及0.8512。3个微卫星位点等位基因型符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。结论CYP19基因（TTTA）n、ESR2基因（CA）n及AR基因（CAG）n微卫星位点在重庆地区汉族绝经后女性人群中具有较高的杂合度和多态信息含量,是理想的遗传标记,在群体遗传学研究中具有重要价值,可用于绝经后骨质疏松症的群体关联分析。第三部分绝经后女性OPG基因SNPs及单倍型研究第一章OPG基因SNPs的研究目的探讨护骨素（OPG）基因A163G、T950C及G1181C单核苷酸多态性（SNPs）与骨密度（BMD）及绝经后骨质疏松症（PMO）的相关性。方法研究对象同第二部分第一章。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态法确定SNPs基因型。结果第一节:（1）200名绝经后女性中A163G基因型AA、AG及GG的频率分别为13.0%、42.0%及45.0%;T950C基因型TT、TC及CC的频率分别为35.5%、44.0%及20.5%;G1181C基因型GG、GC及CC的频率分别为48.0%、40.5%及11.5%;基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）在校正年龄、绝经时间、身高及体重后,A163G多态性AG或GG或AG+GG基因型者股骨颈、Wards三角及L2-4 BMD较AA基因型者低（P<0.05）,各基因型大转子BMD无显著性差异（P>0.05）; T950C和G1181C多态性各部位各基因型BMD无统计学差异（P>0.05）。第二节（病例对照研究）:（1）各部位的各组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。（2）A163G多态性:股骨颈部位病例组GG基因型和G等位基因频率较对照组显著性升高（P<0.05）,而在L2-4部位两组基因型分布虽有显著性差异（P<0.05）,但G等位基因频率分布却无显著性差异（P>0.05）; T950C和G1181C多态性:在股骨颈部位和L2-4部位,病例组和对照组基因型和等位基因频率分布无显著性差异（P>0.05）。（3）调整年龄、绝经时间、绝经年龄及体质指数,以这3个SNPs作为自变量的多元Logistic回归方程发现A163G及T950C多态性与股骨颈PMO显著关联（P<0.05）,并独立于PMO传统危险因素。结论OPG基因A163G、T950C及G1181C多态性基因型分布存在明显的种族和地区差异。A163G可对BMD的遗传调节起作用,且在股骨颈部位PMO的发生中有重要作用,与之独立关联,G等位基因显性影响PMO的发病风险。T950C可能与各部位BMD无相关性,其对股骨颈部位PMO的作用需要进一步研究证实。G1181C与各部位BMD无相关性,与股骨颈及L2-4部位PMO的发生亦无相关性。第二章OPG基因单倍型与绝经后骨质疏松症关系的研究目的探讨护骨素（OPG）基因单倍型与绝经后骨质疏松症（PMO）的关系。方法随机选择78例股骨颈PMO患者和122例对照者以及108例腰椎（L2-4）PMO患者和92例对照者为研究对象。采用Arlequin 3.11软件进行连锁不平衡（LD）状态分析和单倍型构建,采用SHEsis在线软件计算连锁不平衡系数（D′和r2）。结果（1）A163G分别与T950C及G1181C存在LD,T950C与G1181C强LD。（2）股骨颈部位:所有包含A163G的单倍型组均与PMO显著关联（P<0.05）,一个2 SNPs的单倍型组（A163G-T950C）与疾病的关联最显著（P=0.000137）;包含A163G的单倍型中, G-T-G在病例组中的频率较对照组高（P=9.55e-005）,为风险单倍型,A-C-G在病例组中的频率较对照组低（P=0.015）,为保护性单倍型。（3）L2-4部位:包含A163G-T950C的单倍型组与PMO显著的关联（P<0.05）,一个3 SNPs的单倍型组（A163G-T950C-G1181C）与疾病的关联最显著（P=0.015）;包含A163G-T950C的单倍型中,A-C-G在病例组中的频率较对照组高（P=0.041）,为风险单倍型,A-T在病例组中的频率较对照组低（P=0.006）,为保护性单倍型。结论OPG基因启动子区的A163G与股骨颈PMO相关,其中G-T-G单倍型可使携带者对疾病易感,而A-C-G为保护性连锁单倍型,与PMO的保护性因子关联。A163G与T950C对L2-4部位PMO的作用需要进一步研究证实。第四部分基因-基因及基因-环境交互作用与绝经后骨质疏松症的关系目的探讨绝经后骨质疏松症（PMO）候选基因间及基因-环境的交互作用对PMO发生的影响。方法随机选择78例股骨颈PMO患者和122例对照者以及108例腰椎（L2-4）PMO患者和92例对照者为研究对象。采用多因子降维（MDR）法分析基因-基因及基因-环境的交互作用对股骨颈及L2-4两个部位PMO发病的影响。结果（1）基因-基因交互作用:与股骨颈PMO相关的最佳模型为CYP19 （TTTA）n-ESR2 （CA）n 2个位点的基因型组合;未筛选到与L2-4部位PMO有关的基因型组合,所分析的4个基因8个多态性位点在该部位PMO的发生中不存在交互作用。（2）基因-环境交互作用:建立了与股骨颈PMO关联的ESR2基因G1082A- （CA）n -BMI 3因素最佳交互模型,其检验正确率为75.79% （P=0.0107）;建立了与L2-4部位PMO关联的身高及BMI 2因素最佳交互模型,其检验正确率为63.41% （P=0.0107）。结论MDR这种新的计算方式可检测疾病易感基因。ESR2基因G1082A和（CA）n位点以及BMI的交互作用与股骨颈PMO关联,ESR2基因（CA）n位点在该部位PMO的发生中起重要作用。L2-4部位PMO易感因素主要是环境因素身高及BMI,低身高及低BMI对疾病的发生有协同作用,低BMI的作用更为显著。
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