基于壳聚糖衍生物的功能化纳米/微米药物传递体系的研究

论文摘要

药物控制释放目的是在一定时间、按一定速率将药物释放于特定组织、器官及细胞内,以提高药物疗效、降低药物毒副作用。可生物降解高分子和无机化合物在药物控制释放领域有广泛的应用。其中,天然多糖因其良好的生物相容性和可生物降解性被广泛地用作药物载体材料,本论文的研究集中在基于壳聚糖衍生物的功能化杂化纳米/微米药物传递体系。第一章概述了生物医用天然高分子材料的种类、性质以及其用作药物控制释放载体的研究进展,介绍了纳米药物控制释放系统以及靶向药物控制释放系统的类型和制备方法。着重介绍了壳聚糖纳米/微米药物传递体系的研究进展和天然高分子/无机纳米复合材料在药物控制释放方面的应用。在第二章中,通过在含羧甲基壳聚糖的水溶液中,钙离子和碳酸根离子的共沉淀的方法制备了碳酸钙/羧甲基壳聚糖（CaCO3/CMC）杂化微米/纳米球。此方法条件温和、不需添加任何乳化剂等添加剂。通过调整浓度等制备条件,可以较好地控制粒子的尺寸,获得粒径分布窄的CaCO3/CMC杂化微米球和纳米球。用SEM、FTIR、XPS、TGA和DSC对这些杂化微米球和纳米球进行了表征,用粒径仪测得粒径及其分布。将水溶性药物阿霉素盐酸盐（DOX·HC1）负载在这些杂化微米球和纳米球中,制备了载亲水性药物的杂化微米球和纳米球。水溶性药物能够有效地载入微米/纳米球中,而且包封率高。体外药物释放实验表明,通过包封在CaCO3/CMC杂化微米/纳米球中,能够有效地延缓水溶性药物的释放。本章的研究表明CaCO3/CMC杂化微米球和纳米球适用于亲水性药物的控制释放。第三章报道将疏水性药物紫杉醇载入碳酸钙/羧甲基壳聚糖（CaCO3/CMC）杂化微球中,制备了载疏水性药物的杂化微米球。由于杂化微球中多孔结构,疏水性药物能够有效地载入微米球中,紫杉醇的载药量可以达到13.8%,而且包封率高。载药微球由SEM和TGA表征。由于在水溶液中紫杉醇的溶解度极低,因此,本研究中的体外释药试验在含0.1%吐温80的PBS缓冲溶液中,由于乳化剂的存在,微球中紫杉醇可以被缓慢释放出来。本章的研究表明CaCO3/CMC杂化微球也适用于疏水性药物的控制释放。在第四章中,通过水溶液中N-马来酰化壳聚糖和硫化p-环糊精的迈克尔加成反应原位得到壳聚糖-环糊精纳米球。该反应不涉及到有机溶剂和表面活性剂,通过调整制备条件,可以获得了粒径分布窄的纳米球,并用TEM和粒径电位仪表征了该纳米球。将水溶性药物阿霉素盐酸盐（DOX·HC1）负载在纳米球中,由于药物可被包封在环糊精的内腔中,其包封率较高。体外药物释放实验表明,纳米球中阿霉素盐酸盐的释放可得到有效地延缓。体外毒性实验表明,载药纳米球对HeLa细胞有较高的抑制率。在第五章中,通过在含羧甲基壳聚糖的水溶液中,钙离子和磷酸根离子的共沉淀的方法制备了磷酸钙/羧甲基壳聚糖（Ca-P/CMC）杂化纳米球。通过调整制备条件,可获得粒径分布较窄的杂化纳米球,用SEM、XPS和TGA对杂化纳米球进行了表征,用粒径电位仪测得其粒径及分布。将水溶性药物阿霉素盐酸盐载入纳米球中,得到载药Ca-P/CMC杂化纳米球。体外药物释放实验表明,纳米球中阿霉素盐酸盐的释放能够有效地被延缓。通过静电作用,进一步在水溶液中将带正电的细胞穿透肽KALA与表面带负电的Ca-P/CMC纳米球复合,得到Ca-P/CMC/KALA纳米球。与Ca-P/CMC纳米球相比,Ca-P/CMC/KALA纳米球的粒径增加、zeta电位提高。由于细胞穿透肽KALA对细胞膜的特殊作用,Ca-P/CMC/KALA纳米球具有更高的细胞摄取,因此载药Ca-P/CMC/KALA杂化纳米球具有较高的细胞抑制率。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1. 生物医用高分子材料
• 2. 生物医用天然高分子材料
• 2.1 多糖类材料
• 2.2 蛋白质类材料
• 3. 药物控制释放系统
• 3.1 药物控释系统概述
• 3.2 药物释放机理
• 3.3 纳米药物控释系统
• 3.4 靶向药物传递系统
• 4. 自组装法制备载药纳米体系
• 4.1 疏水作用诱导高分子自组装
• 4.2 聚电解质的自组装
• 4.3 全亲水性嵌段共聚物的自组装
• 4.4 氢键诱导高分子自组装
• 4.5 主客体作用引起高分子的自组装
• 4.6 高分子/无机复合体系的自组装
• 5. 壳聚糖微/纳米粒子的研究进展
• 6. 天然高分子/无机纳米复合材料
• 7. 本文选题思路与创新点
• 参考文献
• 第二章 负载亲水药物的碳酸钙/羧甲基壳聚糖微米/纳米球的制备、表征及释药研究
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 试剂
• 2.2 羧甲基壳聚糖的合成和表征
• 2.3 碳酸钙/羧甲基壳聚糖微纳米球的制备
• 2.4 碳酸钙/羧甲基壳聚糖微纳米球的表征
• 2.5 碳酸钙/羧甲基壳聚糖微纳米球的载药及表征
• 2.6 体外药物释放
• 3 结果与讨论
• 3.1 杂化微纳米球的制备和表征
• 3.2 载药微纳米球的载药和性能
• 3.3 体外药物释放研究
• 4 结论
• 参考文献
• 第三章 负载疏水药物的碳酸钙/羧甲基壳聚糖微球的制备、表征及释药研究
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 试剂
• 2.2 羧甲基壳聚糖的合成和表征
• 2.3 碳酸钙/羧甲基壳聚糖微球的制备和表征
• 2.4 碳酸钙/羧甲基壳聚糖微球的载药和表征
• 2.5 体外药物释放
• 3 结果与讨论
• 3.1 载药微球的载药和性能
• 3.2 体外药物释放研究
• 4 结论
• 参考文献
• 第四章 壳聚糖-环糊精纳米球的原位合成及释药研究
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 试剂
• 2.2 N-马来酰化壳聚糖（NMC）的制备
• 2.3 硫化β-环糊精的制备
• 2.4 壳聚糖-环糊精纳米球的制备和表征
• 2.5 壳聚糖-环糊精纳米球的载药和释放
• 2.6 体外细胞毒性实验
• 3 结果与讨论
• 3.1 壳聚糖-环糊精纳米球的制备及表征
• 3.2 壳聚糖-环糊精纳米球的载药和释放
• 3.3 体外细胞毒性实验
• 4 结论
• 参考文献
• 第五章 磷酸钙/羧甲基壳聚糖/KALA纳米球的自组装制备及药物释放研究
• 1 引言
• 2 实验部分
• 2.1 试剂
• 2.2 羧甲基壳聚糖的合成
• 2.3 Ca-P/CMC纳米球的制备及表征
• 2.4 Ca-P/CMC纳米球的载药和释放
• 2.5 Ca-P/CMC/KALA载药纳米球的制备
• 2.6 体外细胞毒性实验
• 3 结果与讨论
• 3.1 Ca-P/CMC纳米球的表征
• 3.2 Ca-P/CMC纳米球的载药和释放
• 3.3 体外细胞毒性实验
• 4 结论
• 参考文献
• 附录 作者在攻读博士学位期间已发表和待发表的论文
• 致谢