论文摘要
啮齿动物的乳腺上皮首先出现于乳腺带,一种可以形成未来腺管系统的上皮性芽胚。3周后,受性激素的刺激,腺管系统进入脂肪垫并形成分支,称为终末芽胚,为乳腺导管生长的起始点,是一层由杯状细胞包绕的体细胞团。随着导管伸展和终末芽胚的发育,体细胞形成导管内部腔上皮层,而杯状细胞形成外部的肌上皮层。形成导管腔的过程中,体细胞通常会发生凋亡,而杯状细胞也会进入体细胞层,因此认为杯状细胞是干细胞的来源。成熟乳腺也可能存在具有干细胞功能的细胞。在啮齿动物,妊娠中会出现细胞迅速增殖,导致大量像葡萄串一样的分支和分泌泡形成。在分泌泡中,腔上皮产生乳汁,而肌上皮通过收缩将乳汁从分泌泡挤入导管。一旦断乳,这些结构通过凋亡而消失,像未妊娠一样,脂肪垫中的导管结构也变得相当稀疏。此循环在动物一生中经历多次。仅仅干细胞的增殖潜能可以维持上述过程;因此提示存在暂时性干细胞,受到性刺激之前,这些细胞处于静止状态。而且不完整的过程也见于动情周期中。相同的循环也见于人类的妊娠和月经周期中,但在增殖程度上存在一定差异。此外,乳腺日常的细胞更新过程中,成熟的乳腺干细胞（mammary stemcells,MaSCs）也可能发挥一定作用。因为在哺乳过程中,乳汁中存在脱落的上皮细胞。脱落进入导管系统的细胞必须以一些方式进行补充,否则上皮细胞的数目不能维持整体性;具有这种功能的细胞可能为具有持续活性干细胞。所以对成熟的乳腺上皮,干细胞至少具有明显不同的两种功能,即暂时性或持续性干细胞。虽然乳腺组织中存在干细胞,但目前尚缺乏特异性的乳腺干细胞标记物,许多学者应用了包括乳腺球培养、5-溴基-2-脱氧-尿苷（BrdU）标记法、细胞表面标记如干细胞抗原1（Sca-1）和CD49f、Hoechst染色等一系列方法来鉴定乳腺干细胞。特别是基于表面抗原的MaSCs的表型分析是研究干细胞生物学特点和有效选择MaSCs进行临床移植治疗的一个关键技术,目前MaSCs表面抗原的分析技术己广泛用于细胞亚群的分离,其中Sca-1分子是最常应用的MaSCs筛选标记。但是近几年来已有资料证实了Sca-1--MaSCs的存在,Stingl等利用流式细胞术分选出的CD49f+/Sca-1hi乳腺上皮细胞在移植实验中并不会形成聚落,而CD49f+/Sca-1low在清洁脂肪垫中却有很强的重建能力,且具CD49f+表型的乳腺上皮细胞,经培养后最终都会表达Sca-1,说明Scal--MaSCs可能比Scal+-MaSCs更为原始。Alvi等在研究乳腺侧群细胞（用Hoechst染料和流式细胞术进行造血干/祖细胞分离时发现了一群特殊细胞称为侧群细胞,它具有类似干细胞的自我更新和多向分化潜能,被认为是一种普遍的干细胞表型。）时发现,SP和non-SP有相近的克隆形成能力,尽管其所含的Sca-1+细胞的比例有显著差异（15.8%Sca-1 in SP and1.8%Sca-1 in non-SP cells）。因此,很有必要寻找新的特异性更强的干细胞表面标记。一个新的抗原CD24引起了人们的关注,最近,Shackleton等各乳腺组织制成单细胞悬液,经流式细胞仪筛选出具有特殊表面标志的细胞并注入LacZ转基因小鼠体内,结果发现所有接种Lin-CD29hiCD24+细胞的小鼠在10周内均形成明显的克隆。虽然有关的研究尚不甚深入,但其应用前景诱人。在小鼠和大鼠乳腺导管和腺泡中,存在一种形态特别的上皮细胞。光镜下这种细胞胞体较小,呈圆形,胞核强嗜碱性,圆形居中,核质比大,胞质含细胞器少,胞质透明,清亮,被称作小亮细胞,类似的亮细胞也见于人类乳腺中。目前普遍认为,此小亮细胞可能代表了MaSCs。我们以成体大鼠为模型,运用组织学、免疫组织化学和光镜检测技术,研究了成体大鼠乳腺组织的发育规律,以及周围组织的发生演变;成体大鼠乳腺组织中CD24阳性小亮细胞表达量和表达部位的变化,行Kruskal-Wallis检验法作组间比较,Nemenyi法行组间两两比较,取检验水准α=0.05。各部分实验结果如下:第一部分:成体大鼠乳腺不同发育时期的形态学研究HE染色方法观察3月龄未孕、孕13天、产后7天、产后21天四个时期的大鼠乳腺组织。实验结果显示,未孕3月龄和产后21天乳腺组织大都为结缔组织和脂肪组织,上皮性导管和腺泡很少,孤立或成簇地散在于脂肪或结缔组织中。位于腺泡或导管内,有一种胞体较小的小亮细胞,它们分布于乳腺导管及腺泡的基底膜上或肌上皮与腺上皮细胞之间。它们与相邻细胞分界明显,未见其暴露于管腔或腺泡腔面。孕13天和产后7天的乳腺上皮细胞在乳导管基质中广泛增殖,腺泡发育数量增多,腺上皮细胞胞体变大,在乳腺导管及腺泡中,可以更方便地观察到小亮细胞,甚至可找到由1—3个小亮细胞组成的细胞团紧贴于基底膜。第二部分:成体大鼠乳腺不同发育时期小亮细胞CD24的免疫组化研究及统计学分析免疫组化观察显示,在选取的四个时期（未孕3月龄、孕13天、产后7天、产后21天,分别对应乳腺组织的静止期、孕期、哺乳期、退化期）的乳腺组织中,无论在导管或是腺泡上皮中,均可见CD24阳性的小亮细胞,且在导管中的染色程度普遍高于腺泡。统计分析结果（A:未孕3月龄,B:孕13天,C:产后7天,D:产后21天）:①Kruskal-Wallis法,χ2=21.36,P＜0.005;②Nemenyi法,X2A,B=12.02,P＜0.05;X2A,C=12.53,P＜0.05;X2A,D=0.15,P＞0.05;X2B,C=0.03,P＞0.05;X2B,D=8.79,P＜0.05;X2C,D=9.29,P＜0.05。说明相比于静止期和退化期,CD24更多地表达于孕期和哺乳期的小亮细胞;静止期和退化期表达无显著性差异（P＞0.05）;孕期和哺乳期表达也无显著性差异（P＞0.05）。
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