β-环糊精衍生物在药物缓释中的应用研究

论文摘要

β-环糊精（β-CD）的分子因具有特殊空腔,可以依据空腔大小、疏水作用力、氢键和范德华力等进行分子识别。药物分子与β-CD形成环糊精包合物后,药物理化学性质得到显著改善,为药物的新型制剂、药物缓释材料的发展提供了有效手段。但由于β-CD本身溶解度低等缺点,使其应用受到制约。β-CD的伯羟基或仲羟基通过生成醚、酯转换成含有其它功能团的β-CD衍生物,以满足对β-CD的不同需要。同时经过聚合后得到的β-CD聚合物是含有多个β-CD单元的衍生物,既具有聚合物的良好性能,又保持了β-CD结构特征。药物与β-CD形成包合物后能提高药物稳定性,提高其生物利用度,这使β-CD在药物缓释研究方面越来越受到关注。本文对β-CD进行了改性,并研究了其对药物的体外缓释性能。论文包括以下三个方面：1.Pβ-CD聚合物缓释膜的制备及性质研究。实验以β-环糊精交联聚合物（Pβ-CD）、明胶、聚乙烯醇（PVA）为原料,共混后制备得到三元复合膜,采用FTIR对聚合物和复合膜的组成进行表征。以头孢哗啉钠（CZS）为对象,研究了Pβ-CD的含量对CZS的缓释效果的影响。缓释时间随Pβ-CD的含量增加而增长,故含Pβ-CD为38%的膜药物释放周期最长,为132h。结果表明,Pβ-CD复合膜对CZS具有较好的的缓释效果,可以作为这一药物的缓释载体。2.甘氨酸改性β-CD复合膜的制备及缓释性质研究。通过以单-（6-2-对甲苯磺酰基）β-CD为中间体,制备得到甘氨酸-β-CD。以衍生的甘氨酸-β-CD和PVA共混得到药物缓释复合膜,并研究其对环丙沙星的缓释性能。对其吸附性质研究发现,膜的最佳吸附条件：吸附时间为48h,浓度为0.4mg/mL。吸附后的膜进行缓释性能研究得出,交联后的膜缓释速度较未交联的膜缓慢,说明交联有效降低了甘氨酸-β-CD溶蚀速度。3.p-环糊精改性羟基磷灰石在药物缓释中的应用研究。实验以Y-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷（KH-560）为偶联剂,用β-CD对羟基磷灰石（HAP）进行改性以提高羟基磷灰石的载药能力,从而得到一种新型的药物缓释载体。研究了其对氧氟沙星的吸附和体外缓释性能。采用FTIR对HAP、β-CD改性HAP（HAP-β-CD）结构和组成进行表征。结果表明：HAP-β-CD对氧氟沙星吸附量能够达到14.5mg/g,提高了羟基磷灰石的载药量,其药物释放是一个均匀持续的释放过程,其释放时间均超过10小时,药物通过HAP-β-CD载体达到了控释效果。缓释动力学实验符合Bhaskar方程和一级动力学方程模型。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 综述
• 1.1 药物缓释载体具备的条件
• 1.2 药物缓释载体的类型
• 1.2.1 β-环糊精及其衍生物
• 1.2.2 高分子水凝胶
• 1.2.3 聚乳酸及其共聚物
• 1.2.4 壳聚糖及其衍生物
• 1.2.5 胶原蛋白
• 1.2.6 羟基磷灰石及其衍生物
• 1.3 β-CD对药物性质的改善
• 1.3.1 改善药物的溶解性,提高制剂的溶出速度和生物利用度
• 1.3.2 增强药物的稳定性
• 1.3.3 掩盖药物的不良气味,利于服用
• 1.3.4 用于药物有效成分的分离和含量测定
• 1.4 β-CD的衍生
• 1.4.1 亲水性β-CD衍生
• 1.4.1.1 直接引入亲水性基团
• 2、C₃之间的氢键'>1.4.1.2 破坏C₂、C₃之间的氢键
• 1.4.2 β-CD类聚合物
• 1.4.2.1 交联β-CD聚合物
• 1.4.2.2 化学接枝
• 1.4.3 两亲性β-CD
• 1.4.3.1 烷基修饰的两亲性β-CD
• 1.4.3.2 含氟烷基修饰的两亲性环糊精
• 1.4.3.3 糖基修饰的两亲性β-CD
• 1.5 药物缓释的机理
• 1.6 药物释放系统的发展趋势及前景
• 1.7 本课题研究内容
• 参考文献
• 第二章 Pβ-CD聚合物缓释膜的制备及性质研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 试剂与仪器
• 2.2.2 交联聚合物的制备
• 2.2.3 复合膜的制备
• 2.2.5 复合膜稳定性的测定
• 2.2.4 复合膜溶胀度的测定
• 2.2.6 复合膜强度的测定
• 2.2.7 β-CD与CZS包合常数的测定
• 2.2.8 复合膜对CZS的体外缓释性质测定
• 2.2.8.1 复合膜对CZS的吸附动力学测定
• 2.2.8.2 复合膜对CZS的等温吸附测定
• 2.2.8.3 复合膜对CZS的体外缓释测定
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 聚合物结构表征
• 2.3.2 膜降解性质的测定
• 2.3.2.1 膜的降解红外结构表征
• 2.3.2.2 膜降解率的测定
• 2.3.3 膜溶胀度的测定
• 2.3.4 膜拉伸强度的测定
• 2.3.5 β-CD与CZS包合常数的测定
• 2.3.6 膜的体外释放实验
• 2.3.6.1 CZS标准曲线的测定
• 2.3.6.2 膜的吸附动力学测定
• 2.3.6.3 膜对CZS的等温吸附测定
• 2.3.6.4 膜吸附等温线的拟合
• 2.3.6.5 膜的体外缓释测定
• 2.3.6.6 膜的缓释机理考察
• 2.4 结论
• 参考文献
• 第三章 甘氨酸改性β-CD复合膜的制备及缓释性质研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂与仪器
• 3.2.2 单-（6-O-对甲苯磺酰基）β-CD的合成
• 3.2.3 甘氨酸-β-CD的合成
• 3.2.4 甘氨酸-β-CD复合膜的制备
• 3.2.4.1 未交联复合膜的制备
• 3.2.4.2 交联复合膜的制备
• 3.2.5 甘氨酸-β-CD复合膜溶胀度的测定
• 3.2.6 甘氨酸-β-CD复合膜拉伸强度的测定
• 3.2.7 环丙沙星与β-CD包合比的测定
• 3.2.8 甘氨酸-β-CD复合膜对环丙沙星的体外药物缓释性质
• 3.2.8.1 甘氨酸-β-CD复合膜对环丙沙星的吸附动力学测定
• 3.2.8.2 甘氨酸-β-CD复合膜对环丙沙星的等温吸附测定
• 3.2.8.3 甘氨酸-β-CD复合膜对环丙沙星的体外缓释测定
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 红外表征
• 3.3.1.1 6-OTs-β-CD的红外图谱
• 3.3.1.2 甘氨酸-β-CD红外图谱
• 3.3.2 6-OTs-β-CD的飞行质谱
• 3.3.3 复合膜溶胀度测定
• 3.3.4 复合膜强度测定
• 3.3.5 β-CD与环丙沙星包合性质
• 3.3.6 复合膜缓释性质研究
• 3.3.6.1 环丙沙星标准曲线的测定
• 3.3.6.2 复合膜的吸附动力学测定
• 3.3.6.3 复合膜的等温吸附测定
• 3.3.6.4 复合膜吸附等温线的拟合
• 3.3.6.5 复合膜的体外缓释测定
• 3.3.6.6 复合膜的缓释机理考察
• 3.4 结论
• 参考文献
• 第四章 β-CD改性羟基磷灰石在药物缓释中的应用研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 试剂与仪器
• 4.2.2 原料制备
• 4.2.2.1 悬浮液法制备羟基磷灰石微粒（HAPⅠ）
• 4.2.2.2 溶液法制备羟基磷灰石（HAPⅡ）
• 4.2.3 HAP-β-CD的合成
• 4.2.4 β-CD与氧氟沙星包合常数的测定
• 4.2.5 HAP-β-CD体外缓释实验
• 4.2.5.1 动力学吸附测定
• 4.2.5.2 等温吸附测定
• 4.2.5.3 载药HAP-β-CD的药物累计释放率的测定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 红外光谱分析
• 4.3.1.1 HAPⅠ的红外光谱
• 4.3.1.2 HAPⅡ的红外光谱
• 4.3.2 合成产物的电镜分析
• 4.3.3 HAP-β-CD键合量的计算
• 4.3.4 氧氟沙星荧光光谱性质研究
• 4.3.5 β-CD与氧氟沙星包合常数的测定
• 4.3.6 HAP-β-CD体外缓释测定
• 4.3.6.1 HAP-β-CD对氧氟沙星溶液吸附动力学测定
• 4.3.6.2 HAP-β-CD对氧氟沙星溶液的等温吸附测定
• 4.3.6.3 载药HAP-β-CD的缓释测定
• 4.3.6.4 缓释机理考察
• 4.4 结论
• 参考文献
• 总结
• 硕士期间发表论文
• 致谢