荜茇酰胺类似物的合成及其癌预防活性的构效关系研究

论文摘要

癌症是一种严重威胁人类健康的疾病,也是人类死亡的主要原因之一。化学治疗是治疗癌症的主要手段之一,因此,发现有效的抗癌试剂对癌症的治疗具有重要的意义。最近,分离自胡椒科植物荜茇根中的天然产物-荜茇酰胺被证实作为亲电体有效地促进胞内活性氧的产生从而选择性地杀死癌细胞,因此,为了发现更为有效的抗癌试剂,本论文以荜茇酰胺为先导化合物,合成了30余个类似物,测定了它们抑制癌细胞增殖活性、抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）活性和抑制细胞色素P450家族1（CYP1）活性。构效关系的研究表明：（1）荜茇酰胺类似物PL-0N和PLC1呈现出比母体分子略高或等同的抑制人肺癌细胞（NCI-H460）、人肝癌细胞（HepG2）和人肉瘤细胞（HT1080）增殖活性；环内和环外的Michael加成受体单元显著贡献着母体分子的抗增殖活性,并且前者更为重要；芳环上取代基的变化对母体分子的抗增殖活性影响较小。（2）荜茇酰胺是有效的TrxR抑制剂,其抑制活性优于天然产物姜黄素。其环内和环外的Michael加成受体单元、芳环及三个甲氧基共同贡献了有效的TrxR抑制作用。（3）荜茇酰胺能够选择性地抑制CYP1A1和CYP1B1,而在同样的条件下对CYP1A2没有任何抑制作用。对CYP1A1和CYP1B1的抑制,其环内和环外的Michael加成受体单元、芳环及三个甲氧基均有贡献。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 活性氧与癌症治疗
• 1.2 荜茇酰胺及其生物活性
• 1.3 课题的研究意义和目的
• 参考文献
• 第二章 荜茇酰胺及其类似物的合成和增殖抑制作用
• 2.1 摘要
• 2.2 引言
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 荜茇酰胺及其类似物的合成
• 2.3.2 荜茇酰胺及其类似物的细胞毒作用和构效关系
• 2.4 总结与展望
• 2.5 材料与试剂
• 2.6 主要的仪器
• 2.7 化合物的合成和谱图数据
• 2.7.1 PL系列类似物的合成
• 2.7.2 PLCl系列类似物的合成及谱图数据
• 2.7.3 其它PL类似物的合成
• 2.7.4 细胞毒活性实验
• 参考文献
• 第三章 荜茇酰胺及姜黄素类似物的酶抑制活性研究
• 3.1 摘要
• 3.2 引言
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 荜茇酰胺对硫氧还蛋白还原酶（TrxR）活性的抑制作用
• 3.3.2 荜茇酰胺对细胞色素亚家族CYP1活性的抑制作用
• 3.3.3 姜黄素类似物对CYP1活性的抑制作用
• 3.4 总结与展望
• 3.5 材料与方法
• 3.5.1 TrxR活性抑制实验
• 3.5.2 CYP1活性抑制实验
• 参考文献
• 在学期间的研究成果
• 致谢