Sitaxsentan及其中间体的合成研究

论文摘要

Sitaxsentan是Encysive公司开发的治疗肺动脉高压（PAH）的新药,是迄今报道的最具选择性的ETA拮抗剂之一。 在查阅分析文献资料的基础上完成了Sitaxsentan的合成路线设计并对原有的工艺方法进行了改进。本文以乙腈为原料先二聚生成3-氨基-2-丁烯腈,再与盐酸羟胺反应生成5-氨基-3-甲基-异恶唑,接着用N-氯代丁二酰亚胺氯化生成5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑,然后与2-甲氧羰基-3-噻吩磺酰氯反应合成3-（4-氯-3-甲基-5-异恶唑磺酰胺基）-2-噻吩甲酸;以4-甲基-邻苯二酚为原料与二氯甲烷反应生成3,4-亚甲二氧基-甲苯,再氯甲基化得到3,4-亚甲二氧基-6-甲基苄氯;以上两种合成的原料通过Weinreb酮合成法制得Sitaxsentan,最后用饱和碳酸氢钠溶液处理得到Sitaxsentan钠盐。 乙腈的二聚反应,通过实验研究了影响反应的各个因素,最优反应条件为,乙腈滴加到钠砂中反应,反应温度10℃以下,水解温度80℃,乙腈与钠的用摩尔用量比为1.6:1,收率89%;成环反应中盐酸羟胺的用量为3-氨基-2-丁烯腈的1.1倍,需要少量的相转移催化剂,反应温度10℃,反应时间3h,直接浓缩结晶,收率88.4%;氯化反应NCS的用量为5-氨基-3-甲基-异恶唑的1.05倍,反应温度0℃,反应时间4h,用半饱和碳酸氢钠溶液洗去丁二酰亚胺和过量的NCS,结晶得到5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑,收率93.0%;5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑与2-甲氧羰基-3-噻吩磺酰氯在无水THF中反应,原料比为1:1,0℃加料,30℃反应,反应时间4h,水解温度40℃,水解时间1.5h,收率74.5%。 4-甲基邻苯二酚溶于无氧的3N氢氧化钠溶液和过量的二氯甲烷在高压釜中反应,反应温度100℃,反应时间6h,反应结束后,水蒸汽蒸馏得到含量大于96%（除去溶剂）的3,4-亚甲二氧基甲苯二氯甲烷溶液,直接与1.7倍的37%甲醛在饱的盐酸溶液（反应过程不断补充氯化氢）中反应8h,反应温度0-5℃,常温下继续反应4h,反应需要加入一定的四丁基氯化胺作为相转移催化剂,反应收率68.8%; 3-（4-氯-3-甲基-5-异恶唑磺酰胺基）-2-噻吩甲酸先与催化剂1,1’-羰基-二咪唑反应0.5h,再加入三乙胺和2倍的N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应4.5h,反应结束

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 前言
• 1.1 课题背景
• 1.1.1 肺动脉高压
• 1.1.2 肺动脉高压治疗药物——内皮素受体拮抗剂
• 1.1.3 选择性内皮素受体拮抗剂与Sitaxsentan
• 1.2 课题研究意义
• 1.3 本论文的研究进展及主要创新点
• 第2章 文献综述
• 2.1 合成分析
• 2.2 5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑（5）的合成方法
• 2.2.1 5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑的性质
• 2.2.2 5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑的合成路线
• 2.2.3 5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑（5）及相关中间体的合成工艺
• 2.3 3，4-亚甲二氧基-6-甲基-苄氯（11）的合成方法
• 2.3.1 3，4-亚甲二氧基-6-甲基-苄氯（11）的性质
• 2.3.2 3，4-亚甲二氧基-6-甲基-苄氯（11）的合成路线
• 2.3.3 3，4-亚甲二氧基-6-甲基-苄氯的合成工艺分析
• 2.4 3-[（4-氯-3-甲基-5-异恶唑基）-磺酞胺基]-2-噻吩甲酸（7）的合成方法
• 2.4.1 3-[（4-氯-3-甲基-5-异恶唑基）-磺酰胺基]-2-噻吩甲酸的性质
• 2.4.2 3-[（4-氯-3-甲基-5-异恶唑基）-磺酰胺基]-2-噻甲酸的合成路线
• 2.4.3 3-[（4-氯-3-甲基-5-异恶唑基）-磺酞胺基]-2-噻吩甲酸的合成工艺分析
• 2.5 SITAXSENTAN（1）及其钠盐（1A）的合成方法
• 2.5.1 Sitaxsentan及其钠盐的性质
• 2.5.2 Sitaxsentan的合成路线
• 2.5.3 Sitaxsentan及其钠盐的合成工艺分析
• 2.6 本课题的研究目的和方案
• 2.6.1 课题研究的目的
• 2.6.2 课题的研究方案
• 第3章 5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑的合成
• 3.1 引言
• 3.2 反应机理
• 3.2.1 乙腈二聚与Thorpe反应
• 3.2.2 3-氨基-2-丁烯腈与羟胺的反应机理
• 3.2.3 NCS的氯化机理
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 实验仪器与试剂
• 3.3.2 合成实验
• 3.3.3 实验结果与讨论
• 3.4 本章小结
• 第4章 3，4-亚甲二氧基-6-甲基-苄氯的合成
• 4.1 引言
• 4.2 反应机理
• 4.21 4-甲基邻苯二酚与二氯甲烷的反应机理
• 4.22 氯甲基化的反应机理
• 4.3 实验部分
• 4.3.1 实验仪器与试剂
• 4.3.2 合成实验
• 4.3.3 实验结果与讨论
• 4.4 本章小结
• 第5章 3-[（4-氯-3-甲基-5-异恶唑基）-磺酰胺基]-2-噻吩甲酸的合成
• 5.1 引言
• 5.2 反应机理
• 5.3 实验部分
• 5.3.1 实验仪器与试剂
• 5.3.2 合成实验
• 5.3.3 实验结果与讨论
• 5.4 本章小结
• 第6章 SITAXSENTAN及其钠盐的合成
• 6.1 引言
• 6.2 反应机理与路线
• 6.3 实验部分
• 6.3.1 实验仪器与试剂
• 6.3.2 合成实验
• 6.3.3 实验结果与讨论
• 6.4 本章小结
• 第7章 结论
• 7.1 5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑的合成
• 7.2 3，4-亚甲二氧基-6-甲基-苄氯的合成
• 7.3 3-[（4-氯-3-甲基-5-异恶唑基）-磺酰胺基]-2-噻吩甲酸
• 7.4 SITAXSENTAN及其钠盐的合成
• 参考文献
• 附录
• 致谢