论文摘要
背景与目的镇静与麻醉药物除了具有催眠、镇静和麻醉作用外,还具有遗忘作用,这是导致术后认知功能障碍的重要原因之一。咪达唑仑的显著特点是具有顺行性遗忘作用（anterograde amnesia）,但是其造成顺行性遗忘的机制仍不清楚,低于镇静作用的咪达唑仑（3mg/kg）即可影响学习记忆[1]。γ-氨基丁酸-A（γ-aminobutyric acid-A,GABAA）受体是抑制性、离子型氨基酸类受体的一种。GABAA受体参与神经元长时程增强（long-term potentiation,LTP）和长时程抑制（long-term depression,LTD）电位的建立和调节,与中枢神经系统（central nervous system,CNS）的发育和学习记忆功能的形成有着密切联系;并调节神经元Ca2+流与兴奋性,对突触传递、神经元生长发育与可塑性（plasticity）进行复杂的调控。近年来有研究发现,部分GABAA受体激动剂类镇静与麻醉药物可触发幼龄啮齿动物大脑神经元凋亡和退行性变。人类大脑发育的关键期从妊娠末3月至出生后3岁前,胎儿和婴幼儿的神经系统处于发育的敏感期和高峰期,在此期间使用某些镇静与麻醉药物,是否可能会对CNS产生影响呢?依据药物作用受体类型划分,苯二氮卓类属于GABAA受体激动剂类镇静与麻醉药物,咪达唑仑是其常用代表药物之一,本研究拟观察咪达唑仑对出生7日龄（postnatal day 7, P7）SD大鼠大脑神经元半胱氨酸天冬氨酸酶-3活化（caspase-3 activation, C3A）和bax、bcl-2基因mRNA和蛋白质表达的影响,并探讨可能的影响机制,旨在为临床儿童镇静与麻醉药物的使用提供基础研究资料。方法P7 SD大鼠,共104只,分为A、B两部分。A部分24只,随机分为4组,每组6只:在出生第7天,A0组为未给予咪达唑仑正常生理状态,记为0 min;A15、A30、A60组分别按18mg/kg单次腹腔注射咪达唑仑后15、30、60min进行血气分析。B部分80只,随机分为5组,每组16只:在出生第7天,对照组B0单次腹腔注射生理盐水18mg/kg,B45、B90、B135、B180组分别分别单次腹腔注射咪达唑仑4.5、9.0、13.5、18.0 mg/kg。注药后6小时进行实验取材;各组幼鼠分为三部分:第一部分用于制作脑组织冰冻切片,进行C3A免疫组织化学法检测;第二部分制作电镜标本,进行神经元形态学超微结构观察;第三部分用于制作脑组织匀浆,RT-PCR和Western blot法分别检测bax、bcl-2基因mRNA和蛋白质的表达变化。结果1.咪达唑仑单次腹腔注射18.0mg/kg后15、30、60min,幼鼠动脉血气分析值SaO2、PaO2、PaCO2、pH、HCO3-、Lac和Anion Gap同正常生理状态下血气分析值之间差异无统计学意义（P>0.05）。表明本研究中,出生7日龄大鼠单次注射镇静剂量咪达唑仑后未发生缺氧及呼吸和代谢性酸碱失衡的表现。2. caspase-3活化免疫组织化学法检测,发现咪达唑仑单次腹腔注射剂量9.0mg/kg、13.5mg/kg、18mg/kg时,明显促进大脑皮层神经元caspase-3活化（P<0.01）;剂量为4.5mg/kg时,无明显促进作用（P>0.05）。3.透射电镜观察神经元超微结构,咪达唑仑药物组观察到凋亡早期神经元增多,可见细胞出现缩小,胞膜皱褶,染色质固缩和边集,胞浆中出现絮状致密物等变化,其形态学特征符合细胞凋亡判断标准。4. bax、bcl-2的mRNA和蛋白质在正常幼鼠大脑皮层神经元中均有少量表达;与对照组相比较,注射咪达唑仑后6小时,bax、bcl-2的mRNA和蛋白质表达均显著增强（P<0.05）;bax mRNA和蛋白质的表达呈随药物剂量增加而增强的趋势;bcl-2 mRNA表达呈随药物剂量增加而减弱的趋势,bcl-2蛋白质表达在各药物剂量组之间差异无统计学意义（P>0.05）。结论1.咪达唑仑9-18mg/kg单次注射,可促进出生7日龄大鼠大脑皮层神经元短期内caspase-3活化和凋亡,其作用随药物剂量增加有逐渐增强的趋势。2.咪达唑仑4.5-18mg/kg单次注射,可促进出生7日龄大鼠大脑皮层神经元短期内bax、bcl-2基因mRNA和蛋白质的表达;bax mRNA和蛋白质表达以及bcl-2 mRNA表达变化与药物剂量有关。3.促进bax基因mRNA和蛋白质的表达,激活线粒体依赖途径,可能是咪达唑仑促进幼龄大鼠大脑皮层神经元短期内caspase-3活化和凋亡的机制之一。
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