恶性胶质瘤MGMT表达与血清中MGMT基因启动子甲基化的相关性及对替莫唑胺（TMZ）化疗的影响

论文摘要

目的:恶性胶质瘤是是脑肿瘤中常见的侵袭性最强的原发性肿瘤,死亡率极高。烷化剂是恶性胶质瘤化疗的常用药物之一,但由于肿瘤有较高的耐药性,致使临床疗效不尽人意。最近的研究表明,对烷化剂耐药的主要原因是由于DNA修复蛋白6-O-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的存在。由于MGMT可特异性的修复烷化剂引起的瘤细胞损伤,从而导致肿瘤耐药。但血清中MGMT基因启动子甲基化与肿瘤组织中MGMT蛋白的表达的相关性及其对化疗的影响尚未阐明。本研究主要对血清中MGMT基因启动子甲基化与肿瘤组织中MGMT蛋白的表达的相关性及其对替莫唑胺（TMZ）化疗的影响进行研究。材料方法:研究对象为云南省肿瘤医院2008年6月-2009年6月38例术后病理确诊为恶性胶质瘤（WHO分级Ⅲ、Ⅳ级）患者的肿瘤组织及其血清,对肿瘤组织进行MGMT免疫组化,测定肿瘤组织中MGMT蛋白的表达,并用盐析法提取38例患者术前血清中的DNA,再用MSP方法测定血清中MGMT基因启动子区甲基化状态。同时选用10例高血压脑出血患者的脑组织和血清标本做为对照组。入选的所有恶性胶质瘤患者都进行手术、放疗、并使用替莫唑胺（TMZ）进行化疗。疗效评估:根据临床结果分为:（1）有效（CR+PR）:指治疗后6个月内疗效良好或病情稳定;（2）无效（MR+SD+PD）:指治疗后,患者暂时好转,但短期（6个月）内复发。采用SPSS12.0数据统计分析软件进行统计学处理,组间比较用χ2检验或者Fisher’s确切概率法检验,相关性检验,用Spearman相关系数分析,P＜0.05为差异有显著意义。结果:（1）38患者中MGMT阳性表达22例,表达率57.9%,客观有效组（CR+PR）中MGMT阳性率为16.7%,无效组（MR+SD+PD）中MGMT阳性率95%。MGMT的表达在不同与化疗效果之间有统计学意义（P＜0.05）,MGMT蛋白的表达对TMZ的疗效有影响。（2）38患者中血清MGMT基因启动子甲基化阳性表达17例,表达率44.7%,客观有效组（CR+PR）中血清MGMT基因启动子甲基化阳性率为88.9%,无效组（MR+SD+PD）中血清MGMT基因启动子甲基化阳性率5%。血清MGMT基因启动子甲基化表达与不同的化疗效果之间有统计学意义（P＜0.05）血清MGMT基因启动子甲基化表达对TMZ疗效有影响。（3）男性患者肿瘤组织中MGMT蛋白表达阳性率为60%,女性患者为55.6%;男性患者血清MGMT基因启动子甲基化阳性率为45.0%,女性患者为44.4%;＜40年龄组肿瘤组织中MGMT蛋白阳性率为60%,≥40年龄组肿瘤组织中MGMT蛋白阳性率为53.8%;＜40年龄组血清MGMT基因启动子甲基化率为46.2%,≥40年龄组血清MGMT基因启动子甲基化阳性率为44%;胶质瘤Ⅲ级患者肿瘤组织中MGMT表达阳性率为56.5%,胶质瘤Ⅳ级患者肿瘤组织中MGMT表达阳性率为60%;胶质瘤Ⅲ级患者血清中基因启动子甲基化率为43.5%,胶质瘤Ⅳ级患者血清中基因启动子去甲基化率为46.7%,均采用χ2检验来进行统计分析,（P＞0.05）;血清MGMT基因启动子甲基化及肿瘤组织中MGMT蛋白表达与性别、年龄、病理分型等无相关性。（4）22例肿瘤组织中MGMT表达阳性患者中血清MGMT基因启动子甲基化仅2例,甲基化率为9.1%,16例肿瘤组织中MGMT表达阴性患者中血清MGMT基因启动子甲基化15例,甲基化率为93.8%。用Spearman相关系数分析,（P＜0.05）,血清MGMT基因启动子甲基化状态与肿瘤组织中MGMT表达有相关性。（5）10例高血压脑出血患者的脑组织中MGMT表达均阴性可疑阳性,与恶性胶质瘤组织中MGMT蛋白表达有显著差异,并且在血清中未检测出MGMT基因。结论:1、血清MGMT基因启动子甲基化与肿瘤组织中MGMT蛋白表达呈负相关关系,血清中MGMT基因启动子甲基化影响肿瘤组织中MGMT蛋白的表达。2、血清MGMT基因启动子甲基化阳性及肿瘤组织中MGMT蛋白表达阴性患者对TMZ疗效较好,反之疗效欠佳。3、血清MGMT基因启动子甲基化及肿瘤组织中MGMT蛋白表达与性别、病理分型无相关性。4、对没有通过手术取得病理诊断的患者,测定血清中MGMT基因启动子甲基化情况可以指导进行个体化化疗方案的选择。

论文目录

• 中英文对照表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 一、材料和方法
• 二、结果
• 三、讨论
• 四、结论
• 五、参考文献
• 综述
• 攻读学位期间发表的论文情况
• 致谢