论文摘要
目的：肿瘤的生长与转移都离不开血管生成,抑制血管生成可有效抑制肿瘤发展。血管生成受血管生成生长因子和血管生成抑制因子的调节,而活性氧（reactive oxygen species, ROS）参与血管生成生长因子的信号转导,因此从抗氧化剂中寻找具有抗血管生成活性的物质成为目前研究的重要方向。4-异硫氰酸酯-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基（4-isothiocyanate-2,2,6,6-tetramethyl piperidinooxyl, 4-ISO-Tempo）具有强的抗氧化活性,但其抗血管生成作用目前尚未见报道。本实验采用体内外血管生成模型系统研究了4-ISO-Tempo的抗血管生成活性及作用机制。方法：SRB法检测4-ISO-Tempo对SW620和A549细胞及HMEC-1细胞增殖的影响；明胶酶谱法检测其对HMEC-1细胞MMP-2和MMP-9表达的影响；Transwell小室研究4-ISO-Tempo对HMEC-1细胞迁移的影响；管样结构形成分析4-ISO-Tempo对HMEC-1细胞管样结构形成的影响；以DCFH-DA作为荧光探针测定4-ISO-Tempo对VEGF刺激HMEC-1细胞产生ROS的影响；Western blot分析4-ISO-Tempo对VEGF、Ang-1刺激的HMEC-1细胞VEGFR2和Tie2磷酸化及ERK1/2活化的影响；鸡胚尿囊膜血管生成模型观察4-ISO-Tempo对鸡胚尿囊膜血管生成的影响。结果：（1）4-ISO-Tempo对SW620细胞和A549细胞在72h的IC50比4-OH-Tempo的IC50分别高58倍和27倍,抑制肿瘤细胞增殖的程度强于4-OH-Tempo; （2）4-ISO-Tempo可明显抑制HMEC-1的增殖且呈剂量依赖性,作用24h和72h对内皮细胞的的IC50分别为4.668μg/ml和1.386μg/ml,强于对肿瘤细胞的抑制作用；（3）4-ISO-Tempo对HMEC-1中MMP-2和MMP-9表达的抑制作用较明显,浓度在10μg/ml时几乎可完全抑制；（4）4-ISO-Tempo对HMCE-1的迁移有明显的抑制作用,浓度在0.625、1.25和2.5μg/ml时的抑制率分别为34.8%、44.6%和66.5%；（5）4-ISO-Tempo对HMEC-1形成管样结构的抑制活性尤为显著,最高浓度2.5μg/ml可完全抑制。浓度为0.156、0.312、0.625和1.25μg/ml时对管样结构的抑制率分别为27%、41.2%、76.5%和88.2%；（6）4-ISO-Tcmpo抑制VEGF刺激的HMEC-1中ROS的产生；（7） 4-ISO-Tempo能够抑制VEGF刺激VEGFR2的磷酸化,也可抑制Ang-1诱导的Tie2磷酸化,但对ERK1/2活化没有影响；（8）4-ISO-Tempo对鸡胚尿囊血管生成无影响。结论：4-异硫氰酸酯-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基具有强的抗肿瘤作用及抗血管生成作用。其抗血管生成作用与清除活性氧,进而抑制内皮细胞VEGFR2和Tie2磷酸化有关。
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