侧脑室注射Orexin-1受体拮抗剂的心血管效应及作用机制

论文摘要

引言：Orexin包括orexinA和orexinB（又称hypocretin1和hypocretin2），是1998年发现的一类新颖的下丘脑神经肽，由位于下丘脑外侧区和穹隆周区的orexin神经元所分泌。Orexin神经元胞体主要位于下丘脑，但是其纤维和受体却广泛分布于整个中枢神经系统，说明orexin神经元在协调整个机体的生理功能方面起着重要的作用。Orexin有二种受体亚型，分别为orexin-1受体（OX1R）和orexin-2受体（OX2R），同属于G蛋白偶联受体（GPCRs）家族。SB408124是OX1R的选择性拮抗剂，它能透过血脑屏障。Orexin的基本功能是调节摄食、能量平衡、睡眠觉醒周期、神经内分泌和自主神经系统等的活动。近年来，愈来愈多的研究报道，orexin对心血管活动亦有重要的调节作用。Orexin微量注入清醒大鼠侧脑室可以增加动脉血压、心率、肾交感神经放电和血浆儿茶酚胺含量。微量注射orexinA入清醒以及麻醉大鼠的孤束核、延髓头端腹外侧核可以导致血压和心率的增加。免疫组织化学方法已经检测到孤束核、延髓头端腹外侧核内均有orexin能神经纤维的支配。另外，orexin前体原敲除的小鼠，其基础血压要比野生型小鼠低20mmHg。这些结果提示，orexin可能参与了心血管活动的中枢性调节。虽然在此方面已做了大量的研究工作，但是人们总是选择orexinA和orexinB以及它们的抗体作为研究工具。迄今为止，orexin受体拮抗剂对心血管功能的调节作用尚未见有人报道。因此，本实验研究侧脑室注射OX1R拮抗剂SB408124对麻醉大鼠的心血管效果以及其作用机制，以便进一步阐明orexin神经肽与心血管系统之间的关系。目的：用侧脑室微量注射和免疫组化方法研究OX1R拮抗剂SB408124对麻醉大鼠的心血管效应以及其作用机制。方法：首先，为了研究侧脑室微量注射SB408124的心血管效应，本实验选用雄性SD大鼠，体重250～300g，腹腔注射乌拉坦（1.2 g/kg）麻醉。左侧脑室以及左颈总动脉插管，用RM6240CD型生理信号采集系统测量并记录侧脑室注射SB408124后60分钟内动脉血压（arterial blood pressure，ABP）)和心率（heart rate，HR）的变化。然后，为了确定侧脑室注射SB408124的心血管效应是由哪一种自主神经系统介导的，其效应在应用M受体拮抗剂甲硝阿托品或N受体拮抗剂者六甲溴铵静脉注射预处理后重新观测。最后，用免疫组化方法检测侧脑室注射SB408124对鼠脑延髓头端腹外侧核内肾上腺素能神经元（酪氨酸羟化酶阳性神经元）的影响，以进一步说明SB408124产生的心血管效应是否与交感神经系统活性的改变有关系。结果：1．侧脑室注射SB408124可以显著降低麻醉大鼠的MAP，虽然MAP降低的同时也伴随着HR的降低，但是HR的变化不如MAP的变化明显。2．应用甲硝阿托品不能阻断SB408124的心血管效果，但六甲溴铵却可以完全阻断SB408124的心血管效果。3．侧脑室注射SB408124可以使鼠脑延髓头端腹外侧核内酪氨酸羟化酶阳性神经元的数量显著降低。结论：侧脑室注射OX1R拮抗剂SB408124可以显著降低麻醉大鼠的MAP和HR，其作用主要是通过抑制交感神经系统的活性而实现的。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 正文 侧脑室注射Orexin-1受体拮抗剂的心血管效应及作用机制
• 前言
• 实验材料
• 实验方法
• 结果
• 讨论
• 1. 侧脑室注射Orexin-1受体拮抗剂的心血管效应
• 2. 侧脑室注射Orexin-1受体拮抗剂的心血管效应的作用机制
• 4.待解决的问顾
• 5.结论
• 参考文献
• 综述
• Orexin神经肽对心血管活动的调节作用
• 参考文献
• 英文缩写词
• 致谢