论文摘要
原发性高血压病（Essential Hypertension,EH）是由多个基因和环境因素共同影响所致的常见的循环系统疾病。EH遗传学研究的主要任务是寻找和确认易感基因,并阐明其在EH发生和发展中的重要机制和作用。随着对许多疾病的深入研究,越来越多的证据表明体内的氧化还原状态与一些常见的疾病发生有着紧密的联系,例如高血压、动脉粥样硬化和其他心血管疾病的发生。而过氧化氢酶由于其抗氧化的生理功能成为原发性高血压的候选基因。我们首先在隔离群体发现CATSNP-844 A/G多态和原发性高血压相关性;随后在上海汉族开放人群发现了catalase单倍型CATH1（G-A-T）和CATH2（A-T-C）与原发性高血压的相关性（568病例:654对照）,SPSS统计分析结果显示CATH1/CATH1,CATH1/CATH2和CATH2/CATH2在高血压疾病组和对照组中频率分布存在极显著差异（P=0.0028）,其中CATH1/CATH2（279 out of559 or 49.9%）,CATH2纯合子（63 out of 119 or 52.9%）与CATH1纯合子患病概率（226 out of 554 or 40.79%）相比较高,其比数比（odds ratio,OR）分别是1.472（95%置信区间,1.162～1.870）和1.652（95%置信区间,1.108～2.464）。而CATH1和CATH2单倍型频率在高血压疾病组和对照组中分布同样存在显著差异P=0.000778。荧光素酶报告基因表达结果揭示CAT 5’UTR具有转录增强作用,包含Promoter和UTR的转录活性是只有Promoter报告载体的活性的2.1-4.7倍,同时CATH1转录起始活性低于CATH2,转录起始后者活性是前者的1.49-2.1倍。而基于Pyrosequencing（焦磷酸测序）系统,对体内的5’UTR（-20T/C）多态进行表达差异检测,同样证实了CATH1单倍型转录活性显著低于CATH2单倍型（P＜0.01）。Western Blot结果显示随着单倍型由CATH2/CATH2向CATH2/CATH1和CATH1/CATH1的改变,CAT蛋白的表达量有不断的升高的趋势。Western结果与转录结果的矛盾提示我们,可能由于5’-UTR多态的存在,导致二级结构出现极大变化,除了影响转录起始,对转录后翻译可能起到了更大的影响。由于非编码区被认为对基因的表达调控有重要作用,因此该区域所受的选择作用有时对基因的进化同样是至关重要的,我们利用PGA中的多态数据对CAT进行中性检验,结果发现:在非洲人群中Fu & Li’s D*=1.99399,P＜0.02;Fu &Li’s F*=1.567890,0.1＞P＞0.05;在欧洲人群中Fu & Li’s D*=2.02971,P＜0.02,Fu & Li’s F*=2.02527,P＜0.02。CAT可能存在平衡选择。综上所述,CAT基因与原发性高血压相关,是一个很重要的功能基因。CAT在原发性高血压发生中具体作用和机制还有待研究。随着时间和更多的数据的产生最终可以回答CAT在原发性高血压、甚至于整个心血管系统疾病的作用是否和我们预期一样。
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