论文摘要
近年来,抗生素和抗菌剂的耐药菌迅速增多,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRPA）、耐青霉类肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、AmPC酶与金属β-内酰胺酶（MBL）产生菌等的出现,给临床细菌性感染治疗带来很大的困难。肺炎链球菌的耐药性也以惊人的速度在增长,更为严重的是临床多种抗生素的大量使用,导致多重耐药问题出现,青霉素、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基异嗯唑、四环素类、氟喹诺酮和氯霉素等耐药及多重耐药的肺炎链球菌社区获得性呼吸道感染（CA-RTIS）逐年呈上升趋势,β-内酰胺耐药的嗜血流杆菌、卡他莫拉菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染日益成为一个临床难题。未来几十年里,许多抗生素可能因耐药而大幅减效。因而,加快新结构的抗生素的研究,是医药科研工作者的紧迫任务。红霉素类药物作为临床一线用药,其优越性相当明显,成本低、口服方便、抗菌谱广、体内组织分布好、组织浓度高,从1950年代开始,广泛应用于临床,在社区获得性呼吸道感染、皮肤及软组织感染的治疗发挥了重要作用。二十世纪80年代开始,红霉素的研究工作进入了复兴时期,尤其是针对改善其副作用、增加对酸稳定性、减少胃肠道刺激、增加组织浓度、延长半衰期等方面作了大量的工作,已经合成并在临床实践中得到了为数不少的有价值的侯选药物和治疗药物,如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素等。由于大环内酯类抗生素独特的疗效,在此领域进行深入的研究,成为当前热点之一。泰利霉素（Telithromycin）是全新结构的第三代大环内酯类抗生素,C-3位具有羰基结构,被成为酮内酯型抗生素。其主要的作用机制是与细菌50S核糖体亚单位的23sRNA的V结构域结合,促进转录阶段肽的早熟性解离,抑制细菌蛋白质的合成。对大环内酯类抗生素敏感性、耐药性呼吸道致病菌如肺炎链球菌、黏膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、酿脓链球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等有很强的抑制活性,良好的生化特性及药代动力学性质,毒性小,有望成为新一代大环内酯抗生素。本课题设计了两条合成路线,其中均成功地合成了侧链及泰利霉素。第一条是以文献方法为基础,对反应进行了工艺改进,提供了有价值的指导,为今后对此工艺进行深入的研究打下了基础;第二种方法,吸收了Neber反应的优点,结合第一种方法,改进了反应条件,成功地合成赛红霉素,步骤短,收率高,操作简便,易于放大生产。为了寻找抗革兰氏阳性菌更强的大环内酯类抗生素,并进行构效关系研究,设计合成了二个系列的大环内酯类、酮内酯型新化合物。分别是1)3-脱（已吡喃葡萄糖基）-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳（烃）取代-11-N,12-O-环氨基甲酸酯-红霉素A系列,2)3-脱（已吡喃葡萄糖基）-3-氧-6-O-甲基红霉素A-2′-芳（烃）酸酯系列,测定了11个酮内酯型新化合物的抗菌活性,发现3-脱（已吡喃葡萄糖基）-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳（烃）取代-11-N,12-O-环氨基甲酸酯-红霉素A系列化合物的抗菌活性较为理想,对MSSA红霉素、阿奇霉素耐药菌均有良好的抗菌活性,MIC90值低于红霉素及阿奇霉素。尤其CA系列化合物对MSSA红霉素、阿奇霉素耐药菌MIC90值低于红霉素及阿奇霉素值100倍以上。对MSSA红霉素、阿奇霉素敏感菌MTC90值低于红霉素及阿奇霉素值2倍,类似阿奇霉素。大多数对MSSE红霉素、阿奇霉素耐药菌MIC90值低于红霉素及阿奇霉素值2～16倍,弱于泰利霉素。抗菌构效关系表明,3-脱（已吡喃葡萄糖基）-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳（烃）取代-11-N,12-O-环氨基甲酸酯-红霉素A系列因属于酮内酯类,具有较强的抗菌活性;丙基取代丙羟基,活性明显增强,有利于提高抗革兰氏阳性菌活性;苯环上具有强的供电子基团,活性增强-3-脱（已吡喃葡萄糖基）-3-氧-6-O-甲基红霉素A-2′-芳基或烃基酸酯系列属于酮内酯类,2’一位羟基被保护,抗菌活性相对于其他它酮内酯类对照药活性降低。本论文研究工作共合成了43个化合物,其中10个未见文献报道,目标化合物11个,结构经1H-NMR、13C-NMR、MS、IR等确证。