双[-6-氧-（-2-间羧基苯磺酰基-丁二酸-1,4-单酯-4-）-]-β-环糊精在高效毛细管电泳分离手性药物中的应用

论文摘要

本文简述了手性化合物拆分的意义和环糊精及其衍生物在手性拆分方面的作用;介绍了与论文内容相关的β-环糊精（简称:β-CD）及其衍生物作为手性添加剂在高效毛细管电泳（HPCE）中分离手性物质的应用现状。合成了双-[6-氧-（2-间羧基苯磺酰基-丁二酸单酯-4）]-β-CD（简称:β-CD-B2）,并对反应条件进行优化,用半制备HPLC分离纯化该衍生物,进行结构表征。通过对紫外图谱、傅立叶红外图谱、X射线粉末衍射图谱（XRD）、元素分析、核磁图谱以及质谱图综合分析,可基本确认目标衍生物已合成,未见文献报道。用β-CD- B2作为手性添加剂,分离DL-苯甘氨醇,通过条件实验,确定在50mMTris-H3PO4缓冲液pH4.5,β-CD- B2浓度为7g/L,分离电压为25kV,检测波长254nm时,DL-苯甘氨醇得到最佳分离效果,分离度Rs=5.22,7min内完成分离;分别确定了D-苯甘氨醇、L-苯甘氨醇及消旋体中两者的线性范围,D-苯甘氨醇的tR : 11.47-12.57min ,浓度为0.1-0.3mol/L,有线性关系,线性方程y = 0.00386 + 0.5194x,相关系数r=0.992。L-苯甘氨醇的tR:3.68-3.97min,浓度为0.1-0.4mol/L时有良好的线性关系,线性方程y = 0.3494 + 0.2498x,相关系数r=0.999。在DL-苯甘氨醇（99%）中,L-苯甘氨醇在浓度0.05-0.3mol/L有线性关系,线性方程y = 0.07334 + 0.1241x,相关系数r=0.988;D-苯甘氨醇则是在浓度为0.20-0.50mol/L时,有线性关系,线性方程y = 0.0791 + 0.219x r=0.992;探讨了β-CD- B2作为手性添加剂,分离DL-苯甘氨醇的作用机理,为下一步建立定量测定苯甘氨醇的电泳新方法奠定了基础。用β-CD-B2作为手性选择剂应用于HPCE中分离五种手性药物山莨菪碱、异丙肾上腺素、扑尔敏、布比卡因、普罗帕酮,分别与以β-CD、β-CD-A2作为手性添加剂以及不加手性选择剂的纯缓冲液电泳介质对比分离效能,实验结果表明β-CD-B2对这五种药物的对映异构体有特殊识别作用。分别对五种药物的最佳电泳分离条件:缓冲液的浓度、缓冲液pH、手性选择剂β-CD-B2浓度、电压等进行优化。其中,山莨菪碱最大分离度Rs=1.86,用对照品定性。异丙肾上腺素最大分离度Rs=2.46用对照品定性。扑尔敏最大分离度Rs=1.10。布比卡因最大分离度Rs=1.80。普罗帕酮最大分离度Rs=3.36。并初步探讨分离机理,β-CD-B2衍生物与五种手性药物均有空间嵌合、两种分子元素间氢键、苯环与苯环的超共轭作用以及静电引力等的协同作用。其中除山莨菪碱以静电作用为主达到分离目的外,其他药物均是与β-CD-B2衍生物的嵌合、氢键、超共轭作用与静电作用协同作用的结果,往往前者作用更明显。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 手性分离的方法
• 1.3 手性分离原理
• 1.4 高效毛细管电泳（HPCE）手性分离
• 1.4.1 手性分离的模式
• 1.4.2 手性选择剂在 HPCE 中的应用
• 1.4.2.1 β-环糊精衍生物在 HPCE 的应用
• 1.4.2.2 其他手性选择剂在毛细管电泳中的应用
• 1.5 课题意义
• 1.5.1 对映体作用类型与分离意义
• 1.5.2 本课题意义
• 1.6 本文具体研究工作内容
• 第2章 双-[6-氧-（2-间羧基苯磺酰基-1,4 单酯-4）]- β-CD的合成及表征
• 2.1 合成路线
• 2.2 主要仪器及试剂
• 2.3 合成方法
• 2.3.1 间羧基苯磺酰氯的合成
• 2的合成'>2.3.2 β-CD-B₂的合成
• 2.4 反应条件的选择
• 2原料配比的选择'>2.4.1 双加成衍生物β-CD-B₂原料配比的选择
• 2.4.2 双加成衍生物反应温度的选择
• 2.4.3 正交试验
• 2.5 表征
• 2.5.1 紫外扫描图谱
• 2.5.2 红外图谱
• 2.5.3 XRD 结果
• 2.5.4 元素分析
• 2.5.5 核磁图谱
• 2.5.6 质谱表征
• 13C NMR'>2.5.7 1:20 6h 25ml 水的条件合成的产物 ¹³C NMR
• 2.6 本章小结
• 2应用于毛细管电泳分离苯甘氨醇'>第3章 β-CD-B₂应用于毛细管电泳分离苯甘氨醇
• 3.1 主要仪器及试剂
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 试剂
• 3.2 DL-苯甘氨醇的分离
• 3.2.1 实验部分
• 3.2.1.1 实验方法
• 3.2.1.2 结果讨论
• （一） 对比试验
• （二） 条件试验
• （三） 定性定量分析 DL-苯甘氨醇
• 3.3 机理探讨
• 3.4 本章小结
• 2在 HPCE 中分离手性药物'>第4章 β-CD-B₂在 HPCE 中分离手性药物
• 4.1 主要试剂及试剂
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 试剂
• 4.2 山莨菪碱的分离
• 4.2.1 实验方法
• 4.2.2 结果讨论
• 4.2.2.1 对比实验
• 4.2.2.2 条件实验
• 4.2.2.3 对照实验
• 4.2.2.4 机理探讨
• 4.2.2.5 小结
• 4.3 异丙肾上腺素的分离
• 4.3.1 实验方法
• 4.3.2 结果讨论
• 4.3.2.1 对比实验
• 4.3.2.2 条件实验
• 4.3.2.3 对照实验
• 4.3.2.4 机理探讨
• 4.3.2.5 小结
• 4.4 扑尔敏的分离
• 4.4.1 实验方法
• 4.4.2 结果讨论
• 4.4.2.1 对比实验
• 4.4.2.2 条件实验
• 4.4.2.3 机理探讨
• 4.4.2.4 小结
• 4.5 布比卡因的分离
• 4.5.1 实验方法
• 4.5.2 对比实验
• 4.5.3 条件实验
• 4.5.4 机理探讨
• 4.5.5 小结
• 4.6 普罗帕酮的分离
• 4.6.1 实验方法
• 4.6.2 结果讨论
• 4.6.2.1 对比实验
• 4.6.2.2 条件实验
• 4.6.3 机理探讨
• 4.6.4 小结
• 2作为手性添加剂的对比'>4.7 不同条件下合成的产物β-CD-B₂作为手性添加剂的对比
• 4.8 以β-CD 衍生物作为手性添加剂分离手性药物的机理探讨
• 4.9 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录 A（攻读学位期间所发表的学术论文目录）