吗啡与氯胺酮或普瑞巴林联合用药对慢性炎性疼痛大鼠的疗效观察

论文摘要

背景:病理性疼痛与组织损伤、炎症和肿瘤等多种因素相关,它可伴随出现于各种疾病的病程中,患者可因为慢性疼痛而活动减少,出现睡眠障碍和抑郁症状,正常工作和其他社会活动能力降低,心理和社会功能削弱,生活质量下降。因其病情严重、病程长,已经成为世界范围的重大公共卫生问题。伴随着社会人口老龄化、癌症、HIV感染、糖尿病及患有其它能引起病理性疼痛疾病患者的生存期延长等,使病理性疼痛的患病率逐年增加。导致病理性疼痛的原因不同,其发病机制也不尽相同,治疗更是目前亟待解决的医疗难题。目前,临床常用的药物包括:非甾体类抗炎药（NSAIDs）、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、阿片受体激动剂、NMDA受体拮抗剂及某些抗癫痫药。但是,文献显示,病理性疼痛患者中,只有30～50%的病人应用单一药物治疗后,获得了显著的临床改善（50%）。此外,由于这些药物自身的副作用,患者耐受性较差,往往限制了其临床应用。本研究拟通过建立慢性炎性疼痛大鼠模型,观察单独应用阿片受体激动剂、NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药以及阿片受体激动剂与NMDA受体拮抗剂,或阿片受体激动剂与抗癫痫药联合应用的治疗效果,期望找到合适的用药方案,为临床用药提供理论依据。目的:建立慢性炎性疼痛大鼠模型,观察阿片受体激动剂吗啡、NMDA受体拮抗剂氯胺酮及抗癫痫药普瑞巴林单独应用,以及吗啡与氯胺酮,或吗啡与普瑞巴林联合应用在慢性炎性疼痛大鼠模型的治疗效果。方法:选择成年雄性SD大鼠,体重200-220g;随机分为三大组:CFA组、NS组和空白对照组,分别在大鼠左后肢足底皮下注射125μl完全弗氏佐剂或同等容积的生理盐水,制成慢性炎性疼痛模型（CFA组）或炎性疼痛模型对照（NS组）,空白对照组不进行任何干预;CFA组和NS组分别再分成9组（n=8）。通过机械刺激（电子Von Frey压力测痛仪）和热刺激（热板测痛仪）分别检测大鼠的机械刺激伤害感受阈（PWT）和热刺激伤害感受阈（PWL）,确认模型建立成功后,从第3天开始,腹腔内注射给药或口服给药,分别选择吗啡5、10 mg·kg-1腹腔注射,氯胺酮10、20 mg·kg-1腹腔注射,普瑞巴林3、10、30 mg·kg-1口服,以及吗啡5 mg·kg-1与氯胺酮10 mg·kg-1同时腹腔注射,或吗啡8mg·kg-1与普瑞巴林3mg·kg-1同时口服联合用药。连续3天,每个实验日均监测大鼠体重变化,制模前、给药前及给药后15、30、60及120min,测定PWT和PWL,并将制模前、制模后、给药后不同时点的测定结果进行组间比较。通过公式计算药物作用强度:药效%=（用药后最大阈值-当日基础阈值）/当日NS组基础阈值×100。结果:大鼠足底注射完全弗氏佐剂后,局部出现明显的肿胀,足周长较对照组明显增加,PWT和PWL均显著降低（P＜0.01）,制模成功。单独应用吗啡可以使大鼠的机械刺激伤害感受阈和热刺激伤害感受阈完全恢复至正常,吗啡5 mg·kg-1腹腔注射即能改善大鼠的机械刺激伤害感受阈,但此剂量对热刺激伤害感受阈没有影响;吗啡连续用药后,药效逐渐减弱,药效强度(10 mg·kg-1腹腔注射)由第一天对PWT有效95%、PWL有效88%分别降至第三天的50%和22%;此外,吗啡对正常大鼠的伤害感受阈也有影响。单独应用氯胺酮时,对CFA大鼠的PWT和PWL均没有影响。普瑞巴林对炎痛大鼠的两种伤害感受阈有轻中度逆转作用,最大药效强度产生于10 mg·kg-1（中剂量）口服组,对机械刺激伤害感受阈和热刺激伤害感受阈的影响分别为54%和47%,连续用药,没有发现明显的药效减弱。无论吗啡与氯胺酮,还是吗啡与普瑞巴林,联合应用时对CAF大鼠的机械刺激伤害感受阈的影响与单独应用吗啡时的差异均无统计学意义（P＞0.05）,对热刺激伤害感受阈有明显的影响（分别为58%和63%）,P＜0.01。连续应用三天,药效均没有明显变化。结论:佐剂性慢性炎性疼痛大鼠模型制备简单,可重复性好,成功率高,可以满意的应用于病理性疼痛的相关实验研究。阿片受体激动剂吗啡对慢性炎性疼痛非常有效,但容易很快发生耐受。非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮清醒剂量时,对慢性炎性疼痛无效。抗癫痫药普瑞巴林可中度缓解慢性炎性疼痛,没有发现有耐药。吗啡与氯胺酮、吗啡与普瑞巴林联合应用,可以使原先对热敏痛无效的小剂量吗啡产生作用,且没有明显的耐受。

论文目录

• 英文缩略语词表
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一部分 慢性炎性疼痛大鼠模型的建立和检测
• 1 材料与方法
• 2. 结果
• 2.1 大鼠日常行为表现变化
• 2.2 机械刺激伤害感受阈的变化
• 2.3 热刺激伤害感受阈的变化
• 3. 讨论
• 第二部分 药物治疗在慢性炎性疼痛大鼠的疗效观察
• 1. 材料与方法
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 5. 问题与展望
• 结论
• 参考文献
• 论文综述
• 参考文献
• 致谢
• 简历