肺靶向红霉素明胶微球的研究

论文摘要

红霉素（Erythromycin）作为大环内酯类抗生素,是目前生产和临床应用最久的抗生素类药物之一。红霉素主要作用于需氧革兰氏阳性和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体及支原体等,与青霉素抗菌谱相似,是治疗支原体肺炎、军团菌肺炎的首选药物。但红霉素在体内分布较广,有效治疗浓度维持时间短（血半衰期为1.4-2小时）,毒副作用较大。因此有必要将其制成靶向制剂。本文研究目的是制备肺靶向红霉素明胶微球制剂,使药物浓集于肺部而降低在心脏等其它组织的分布,提高疗效,减少毒副作用,以对支原体感染肺炎等疾病获得更好的治疗效果。红霉素明胶微球（Erythromycin gelatin microspheres,简称EM-GMS）的制备采用乳化化学交联法。通过单因素考察和正交设计试验,优化制备工艺。对微球粒径分布、表面形态、流动性、浸水膨胀率、含量测定、差示扫描热分析（DSC）等项目的考察,以检测微球的性能。结果表明,所得微球呈圆形,表面光滑,粒径适合、分布均匀,不粘连、流动性很好;平均载药量为13.56%,平均包封率为55.82%,平均粒径为15.62μm,大于90%的微球粒径在7.0～28.0μm之间,平均产率为69.12%;DSC分析结果表明红霉素被包裹在微球中。以pH7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质、紫外分光光度法为检测方法,考察载药微球的体外释药性能。以累积释放百分率对时间作图得释放曲线,结果表明,红霉素明胶微球的体外释放呈两相状态（起始相和后续相）,释放规律符合双相动力学方程Q/100=0.8047-0.17exp（?128.9t）-0.6347exp（?1.378t）。本研究对微球的相关生物学特性进行评价,进行小鼠急性毒性、兔耳缘静脉血管刺激性、体外溶血作用试验以对制剂的安全性考察。结果表明,在试验剂量下,未观察到EM-GM对兔耳缘静脉有刺激性,无体外溶血作用发生。EM-GMS小鼠尾静脉注射LD50=173.07mg/kg,空白明胶微球（GMS）小鼠尾静脉注射LD50=191.01mg/kg,注射用乳糖酸红霉素（EA）小鼠尾静脉注射LD50=337.70mg/kg。EM-GMS与GMS的LD50值比较接近,与EA相比则相差较大,说明静脉注射红霉素明胶微球主要毒性是微粒本身带来的毒性。以高效液相色谱法为检测方法,设立EM-GMS微球组和EA对照组,新西兰大白兔耳缘静脉注射给药后,研究药物在新西兰大白兔体内的组织分布情况,通过靶向性指数（DTI）评价靶向性。结果表明将药物制成适宜粒径的微球后能明显改变药物的分布,浓集于肺部,肺部0.25h、2h的DTI分别为3.38、6.65,具有明显的靶向作用。同时组织切片也显示微球在肺部集中。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 序言
• 一、靶向给药系统研究进展
• 二、明胶微球研究进展
• 三、本文研究依据
• 第一章 红霉素明胶微球的制备
• 1 实验仪器与试剂
• 1.1 材料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 红霉素含量测定方法的建立
• 2.1.1 溶液的配制
• 2.1.2 测定波长的选择
• 2.1.3 标准曲线的建立
• 2.1.4 方法学研究
• 2.2 微球的制备方法
• 2.3 微球形态粒径大小及其分布
• 2.4 微球载药量、包封率及产率的测定
• 3 结果与分析
• 3.1 单因素考察微球制备工艺
• 3.2 微球最佳制备工艺研究
• 4 本章讨论
• 5 本章小结
• 第二章 红霉素明胶微球的理化性质评价
• 1 实验仪器与试剂
• 1.1 材料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 微球的微粉学性质
• 2.1.1 微球形态粒径大小及其分布
• 2.1.2 微球的堆密度
• 2.1.3 微球的流动性
• 2.1.4 微球的溶胀率
• 2.2 微球的差示扫描热分析
• 3 结果与分析
• 3.1 微球的微粉学性质
• 3.1.1 微球的形态、粒径大小与分布
• 3.1.2 微球的堆密度
• 3.1.3 微球的流动性
• 3.1.4 微球的溶胀率
• 3.2 微球的差示扫描热分析
• 4 本章讨论
• 5 本章小结
• 第三章 红霉素明胶微球体外释放特性的考察
• 1. 实验仪器与试剂
• 1.1 材料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 红霉素含量测定方法的建立
• 2.2 微球的体外释放度测定
• 2.2.1 释放介质的选择
• 2.2.2 释药方法的确定
• 3. 结果与分析
• 3.1 红霉素明胶微球的体外释放曲线
• 3.2 释药模型拟合
• 4 本章讨论
• 5 本章小结
• 第四章 红霉素明胶微球的生物学特性试验
• 1 实验仪器、试剂及动物
• 1.1 动物及试药
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 药品的配制
• 2.2 小鼠静脉注射给药的急性毒性实验
• 2.3 血管刺激性试验
• 2.4 体外溶血试验
• 3 结果与分析
• 3.1 急性毒性试验结果
• 3.2 血管刺激性试验结果
• 3.3 溶血试验结果
• 4 本章讨论
• 5 本章小结
• 第五章 红霉素明胶微球兔体内靶向性研究
• 1 实验仪器、试剂及动物
• 1.1 动物及试药
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 高效液相色谱分析方法的建立
• 2.1.1 色谱条件
• 2.1.2 样品的配制
• 2.1.3 血及组织样品处理
• 2.2 方法学研究
• 2.2.1 色谱系统适应性试验
• 2.2.2 方法专属性试验
• 2.2.3 标准曲线
• 2.2.4 方法学考查
• 3 结果与分析
• 3.1 新西兰兔组织分布
• 3.2 靶向制剂的质量评价
• 3.3 新西兰兔组织切片检查
• 4 本章讨论
• 5 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 缩略语
• 致谢