论文摘要
食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是我国常见的恶性肿瘤之一,术后5年生存率仅25%～40%,早期发现是降低死亡率的关键。肿瘤相关抗原及自身抗体的鉴定有望改善恶性肿瘤的早期诊断,发现新的有效的免疫治疗方法。目前鉴定肿瘤相关抗原的方法主要有重组cDNA表达文库的血清学筛选方法（serological analysis of recombinant cDNA expression librariesSEREX）和基于二维凝胶电泳技术的血清学蛋白质组分析方法（serologicalproteome analysis,SERPA）。血清是血液的重要成分,蕴含着丰富的疾病信息,同时样本较易获取。SELDI-TOF MS技术是广泛应用的血清蛋白多肽谱的研究方法。本研究首先应用改进的血清蛋白质组分析方法（modified serological proteomeanalysis,mSERPA）筛选和鉴定ESCC细胞系EC0156胞浆蛋白组分中存在的肿瘤相关抗原,并进一步研究了抗原蛋白的生物学特性,最后对ESCC患者血清中的自身抗体进行了验证。结果共计鉴定了8种候选的肿瘤相关抗原,其中磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1、PGK1）、105kDa热休克蛋白（105kDa heatshock protein,HSP105）、磷酸丙糖异构酶1（triosephosphate isomerase 1,TIM）和α-烯醇化酶（α-enolase,ENO1）等四种抗原在ESCC组织中的表达量均明显升高,在癌细胞中主要定位于胞浆和胞核,胞浆组分中存在不同程度的异构体或蛋白降解片段。另外研究发现TIM和ENO1抗原存在糖基化现象,ESCC血清中的自身抗体主要识别这些发生糖基化修饰的蛋白形式。PGK1、HSP105、TIM和ENO1自身抗体在ESCC患者血清中的阳性率分别为26.9%（7/26）、39.1%（9/23）、34.8%（8/23）和78.3%（18/23）;在健康对照（healthy control,HC）血清中的阳性率分别为5.5%（1/18）、0（0/20）、0（0/20）、25%（5/20）。PGK1、HSP105、TIM和ENO1抗原及自身抗体有可能成为ESCC的潜在标志。另外,在前期工作的基础上应用SELDI-TOF MS技术比较分析了ESCC和健康对照血清的差异蛋白多肽谱,建立了ESCC诊断模型。应用免疫吸附的方法鉴定4097Da和（或）7774Da的差异峰是α-烯醇化酶的蛋白片段,ELISA方法验证结果表明α-烯醇化酶在ESCC血清中的表达量明显高于胰腺癌、肝细胞肝癌和健康对照血清。α-烯醇化酶可能是ESCC的潜在标志物。肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界范围的恶性肿瘤,5年生存率低于10%。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是临床上判断HCC的主要血清学标志,但30%左右的HCC患者血清中AFP水平并不升高（＜25ng/ml）。ClinProt技术是一种研究临床蛋白质组和蛋白多肽分子标志的新方法,适合10kDa以下的小分子蛋白和多肽。应用该方法比较研究了AFP-HCC和肝硬化患者血清蛋白多肽谱,建立了一个由5个蛋白差异峰组成的HCC诊断模型,其诊断的敏感度和特异度分别为92.86%（26/28）和93.94%（31/33）。用未建模的HCC和肝硬化患者对诊断模型进行盲筛验证,敏感度和特异度分别为95.6%（43/45）和90.91%（20/22）,其中AFP-HCC阳性率为91.67%（22/24）,AFP+HCC阳性率为100%（21/21）。该诊断模型对辅助HCC的诊断有明显的意义。7758Da和9278Da两个差异峰共计鉴定到13种可信的蛋白质,其中粘蛋白（proteoglycan-4,PRG4）在HCC组织和血清中表达水平明显升高,PRG4蛋白有可能成为HCC的候选标志。胰腺癌（pancreatic cancer,PC）是致死率很高的恶性肿瘤之一,5年生存率一般为1-5%。应用SELDI-TOF MS技术研究了PC和健康对照血清蛋白多肽谱的差异,建立了胰腺癌诊断模型。应用免疫吸附的方法鉴定5344Da的差异峰是血小板因子4（platelet factor 4,PF4）的蛋白片段,其在PC血清中的表达水平需要进一步验证。
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