论文摘要
多环芳烃类化合物（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）是一类重要的环境化学污染物（environmental chemical pollutants，ECPs），研究表明其对人体健康具有多种危害，如导致DNA的损伤，甚至肿瘤的发生。但是以当前的经济技术条件，我们不可能实现PAHs的零排放，PAHs污染现象会长期存在，如何正确地评估PAHs暴露的危险度对我们采取相应的防治措施意义重大。本研究通过Meta分析对现有文献进行评价并利用神经网络、多因子降维等一系列生物统计模型与方法，对中国北方某钢铁厂职业人群现况调查资料、南方某医院和社区为基础的人群病例-对照研究的资料进行分析，探讨了中国职业和非职业人群的PAHs暴露的危险度以及危险度评价的多种模型与方法的应用价值。第一部分Meta分析方法学及其在PAHs危险度评价中的应用研究目的通过对Meta分析方法学的研究，阐明如何应用Meta回归、亚组分析去识别与处理Meta分析资料的异质性；以及如何正确地选用Egger’s test、Begg’s test方法对发表偏倚进行检验和判断。并在方法学研究的基础上，对肺癌与中国人群CYP1A1（cytochrome p4501A1）与GSTM1（glutathione S-transferase M1）多态性的关系进行Meta分析，以寻找基因多态性改变肺癌易感性的证据。资料与方法1．资料一：利用女性被动吸烟与肺癌关系的文献数据为例建立Meta回归模型，筛选出异质性的影响因素，根据该因素做亚组分析，观察异质性的变化。2．资料二：对28篇胃癌与白介素文献资料采用随机和倾向性缺失手段各产生11份新样本，然后行Egger’s test、Begg’s test、漏斗图等检验其发表偏倚，比较结果的差异，并同时做异质性和样本含量的正态性检验。3．资料三：通过全面收集国内外数据库近20年关于中国人群CYP1A1基因MspI和Exon7多态性和GSTM1基因多态性与肺癌关系的相关研究进行Meta分析并与不同种族的同类研究结果进行比较。结果1．资料一：Q=44.71，df=27，P=0.017，认为存在异质性。经Meta回归分析，从潜在异质性的因素中筛选出样本含量、地区为可能的异质性因素（P=0.012，P=0.091）。经亚组分析，异质性明显减小。2．资料二：（1）随机缺失时，Egger’s test、Begg’s test的P值均大于0.05；倾向性缺失时，Begg’s test有5项的P值小于0.05，而Egger’s test的P值都大于0.05，漏斗图均欠对称；（2）倾向性缺失下异质性和正态性检验P值几乎都小于0.05。3．（1）CYP1A1 MspI，Exon7及GSTM1多态性与肺癌关系，合并效应分别为比值比（odds ratio，OR）=1.35，95％可信区间（confidence interval，CI）=（1.11，1.65），Z=3.01，P=0.003；OR=1.55，95％CI=（1.22，1.97），Z=3.61，P＜0.001；OR=1.63，95％CI=（1.40，1.88），Z=6.51，P＜0.001。（2）与同类研究比较，高加索人种中上述两基因的多态性改变对肺癌易感性未见显著增加或者增加不及中国人群。结论1．Meta回归法对筛选异质性影响因素简便可靠，据此进行的亚组分析能明显降低亚组内异质性。2．（1）随机缺失并不导致发表偏倚；倾向性缺失导致发表偏倚，此时Begg’s test较Egger’s test更容易检出发表偏倚的真实情况；（2）可能影响Egger’s test对发表偏倚的功效的因素有非正态和异质性等。3．CYP1A1与GSTM1基因的多态性可增加中国人群肺癌的易感性，且此改变存在着明显的种族差异。第二部分生物统计模型在PAHs致人群健康损害危险度评价中的应用目的暴露在PAHs污染环境中的人群，可能造成DNA、染色体或其他损伤甚至有致癌作用。如何通过分子标志物去识别和预测暴露个体的早期健康损伤，评价其剂量-反应关系，以及做基因、环境交互作用的分析，这在环境污染人群健康危害的危险度评价中是具有重要意义的。方法资料一收集某钢铁厂330名员工资料，检测每个研究对象早期的健康损伤水平，其损伤程度由下面四个生物标志物去衡量，包括微核频率，热休克蛋白70水平、BPDE-白蛋白加合物和彗星尾矩。采用人工神经网络（artificialneural network，ANN）模型去预测早期健康损伤水平，并用ROC曲线评价。同时采用多重对应分析（multiple correspondence analysis，MCA）焦炉工作业场所暴露、工龄与早期健康损伤间的对应关系。资料二收集500例肺癌患者和517例对照人群的可能影响PAHs代谢的16个基因65个位点多态性资料，以及生活习惯、家族史等6个主要的环境因素，在Hardy-Weinberg平衡基础上，采用多因子降维（multifactor dimensionality reduction，MDR）分析其基因-基因及基因-环境的交互效应，并用logistic回归对交互效应的形式和效应大小进行补充分析。结果1．焦炉工资料（1）按对照组P95为划分有无早期健康损伤的界值点，采用多生物标志物联合筛检，330名工人共筛选出55个早期健康损伤阳性者，而按单一标志物筛检，只能检出22～35个早期健康损伤者。（2）为拟合ANN模型选取了工作场所暴露，血中胆固醇水平等六个易测变量，ROC曲线下面积（areaunder ROC curve，AUROC）为0.726±0.037（P＜0.001）。（3）在MCA图中，焦炉工工作场所暴露、工龄、早期健康损伤情况间存在明显的对应关系。且各组的早期健康损伤率的趋势检验具有统计学显著性（Z=3.24，P=0.001）。2．病例对照资料（1）对照组的单核苷酸多态性的Hardy-Weinberg平衡检验发现其均处于遗传平衡状态（P=0.24-0.97）；（2）具有醛脱氢酶2基因rs4646782位点杂合型多态性和多环芳烃受体基因rs2158041位点杂合型多态性以及烟龄较长等交互组合的“高危”人群是非上述组合的“低危”人群的肺癌发病风险的2.637倍（OR=2.637，95％CI=2.047-3.403）。（3）“rs4646782* rs2158041”基因多态性具有相乘效应，“rs4646782+rs2158041+smoking year”具有相加效应，前者乘积及后者的和每增大一个取值单位，其肺癌发病风险分别增加0.097和0.199倍。结论1．上述四生物标志物可联合用于焦炉工早期健康损伤的筛检，且联合筛检效果优于单标志物；ANN模型可用于预测早期健康损伤情况，其预测效果经AUROC证实；MCA法能较好揭示焦炉工暴露与效应间的直观的联系情况，可以用于对剂量-反应关系的辅助判定。2．rs4646782，rs2158041，smoking year三因子在肺癌发病风险中具有显著的交互效应，其“高危”相对于“低危”可增加风险1.637倍。本研究结果同时提示MDR分析方法在分析多因子疾病基因-基因、基因-环境交互作用中切实可行，具有很好的应用前景。Logistic回归可用于对交互效应的形式和效应大小的补充分析。总之，本研究论述了人体接触PAHs后的早期损伤以及各种环境因素和遗传因素（基因多态性与种族差异）对人群健康损害危险度的影响，初步建立起以循证医学Meta分析方法、生物分子标记物的选取与联合筛检、ANN模型、MCA、MDR等为基础的PAHs暴露对人群健康损害的危险度的综合评价方法和体系。研究结果对进一步探索PAHs对机体的早期损伤甚至导致肺癌的宏、微观危险度及其影响因素的研究提供了生物统计方法和应用模式，并为今后建立PAHs直至其它ECPs的预警体系打下方法学方面的基础。
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