本文主要研究内容
作者王美婷（2019）在《多尺度模拟自由能计算的理论研究》一文中研究指出：自由能是药物设计、材料设计以及生物化学过程等多个领域的研究中最核心的物理量之一。精准的自由能计算依赖于准确的哈密顿描述。量子力学可以准确的描述体系的势能面。但是在量子力学势能面下进行动力学采样十分得昂贵,目前的计算水平很难实现。而采用参考势能面的方法(reference-potential),可以避免在昂贵的目标势能面下采样,只需在始末态进行参考势能面到目标势能面的自由能差计算,就可以得到目标哈密顿下的自由能。这一方法可以很大程度的降低量子力学哈密顿下自由能计算的成本。而参考势能方法中,两个势能面间自由能差计算的收敛性是目前研究亟待解决的问题。本论文中,我将主要探讨在参考势能面方法框架下如何通过设计不同的路径改善自由能差的计算,并进一步探讨表征计算可靠性的若干指标,从而实现准确可靠的自由能预测。本论文中主要采用参考势能面方法实现从分子力学(molecular mechanics,MM)势能面到基于密度泛函理论(density functional theory,DFT)的量子力学(quantum mechanics,QM)势能面的计算。为了解决参考势能面方法中参考势能面(MM)和目标势能面(QM)之间自由能差计算的收敛问题,我们提出了三种不同的计算策略:直接一步热力学微扰计算(QM/MMD),中间插入一个半经验(semi-empirical SQM)哈密顿间接计算(QM/MM-B)以及采用非平衡功计算(QM/MM-NE)。此外还定义了一个物理量reweighting entropy S用来判断计算结果的可靠性。第二章中,我将以氨基酸侧链分子类似物(SCA)在水溶液中溶剂化自由能的计算为例,比较这三种策略的优缺点。结果表明,当S低于特定值时,直接用一步热力学微扰(TP)计算所得到的MM到QM的自由能差并不收敛。这是因为MM和QM势能面间的相空间重叠不足,TP计算的结果并未收敛。在MM和QM之间插入一个合适的半经验哈密顿,可以在一定程度上解决这一问题。此外,采用非平衡(NE)模拟完成MM到QM哈密顿的转变,也可以提高参考势能面法计算结果的可靠性。考虑到不同溶剂极化强度的差异,针对SCA分子在氯仿溶液中溶剂化自由能的计算,采用原子极化率对描述溶质分子的GAFF力场进行了优化。其结果表明采用原子极化率优化力场参数,可以反映出溶质分子对不同溶剂的极化响应。蛋白质和药物小分子的结合常数对结合自由能的变化十分敏感,结合自由能变化6kJ/mol,结合常数就会有一个数量级的改变。所以结合自由能的理论预测对准确度有着非常严格的要求。本论文中研究了参考势能面法预测蛋白配体结合自由能的有效计算策略,能够更加快速精准地进行理论预测。在第三章中,采用了参考势能面法计算了host-guest体系在SQM水平的相对结合自由能。由于MM和SQM势能面差异较大,为保证相空间有足够的重叠,已有方法采用多个窗口逐步完成MM到SQM哈密顿的转变(RPQS)。但计算量也会随之显著增加。为加快SQM水平结合自由能计算的收敛速度,本论文第三章讨论了QM/MM-NE策略预测的相对结合自由能的收敛性。其结果表明,QM/MM-NE方法只需1/2的模拟时长,就可以给出与RPQS方法相同的准确度和精度,很大程度地提高了计算效率。采用非平衡模拟,host-guest体系的相对结合自能在SQM水平已经达到收敛,但其理论计算结果与实验值之间的偏差较大,为进一步提高计算结果的准确度,第四章中,采用更准确的量子力学哈密顿,在DFT水平计算了host-guest体系的相对结合自由能。方法仍采用参考势能面法,其中目标势能面为BLYP/6-31G*。但由于在DFT哈密顿下采样过于昂贵,为了完全避免在DFT势能面下的动力学采样,本章中采用TP方法来计算参考势能面与目标势能面间的自由能差。为加快收敛,也采用了积分展开并在第二项截断的方法(CA)。研究结果表明,CA方法比TP方法收敛更快。对比QM/MM-D策略的计算结果,在MM和DFT之间插入一个合适的SQM哈密顿可以在一定程度上解决MM和QM相空间重合不足的问题。在DFT水平计算的相对结合自由能比SQM水平有了明显的提高。针对自由能计算结果的可靠性,本论文中研究了?U分布的均方差(σ),reweighting entropy(S),effective sampling size(Q)和bias metric(Π)这四个物理量,并给出了它们判断收敛性的参考数值。其中针对σ和Π,论文中通过数值模拟,深入分析了两者之间的关系,并推荐σ结合高斯分布的数值模拟方法(CGS)以及Π>0.5作为计算结果可靠性的判断标准,但是更精准的判断标准有待进一步的研究。虽然本文中提出的三种策略可以改善参考势能面法在QM水平的计算结果,但对于高水平的目标哈密顿如DFT,参考势能面和目标势能面之间存在较大差异,即便使用非平衡模拟,也很难得到收敛的计算结果。也有其他方法可以实现在QM水平的自由能计算,如Force matching,机器学习(machine Learning ML)等,其中ML方法自主学习的特性,可以很大程度地降低计算量,虽然仍存在一定的局限性,但也在快速地发展和完善。
Abstract
zi you neng shi yao wu she ji 、cai liao she ji yi ji sheng wu hua xue guo cheng deng duo ge ling yu de yan jiu zhong zui he xin de wu li liang zhi yi 。jing zhun de zi you neng ji suan yi lai yu zhun que de ha mi du miao shu 。liang zi li xue ke yi zhun que de miao shu ti ji de shi neng mian 。dan shi zai liang zi li xue shi neng mian xia jin hang dong li xue cai yang shi fen de ang gui ,mu qian de ji suan shui ping hen nan shi xian 。er cai yong can kao shi neng mian de fang fa (reference-potential),ke yi bi mian zai ang gui de mu biao shi neng mian xia cai yang ,zhi xu zai shi mo tai jin hang can kao shi neng mian dao mu biao shi neng mian de zi you neng cha ji suan ,jiu ke yi de dao mu biao ha mi du xia de zi you neng 。zhe yi fang fa ke yi hen da cheng du de jiang di liang zi li xue ha mi du xia zi you neng ji suan de cheng ben 。er can kao shi neng fang fa zhong ,liang ge shi neng mian jian zi you neng cha ji suan de shou lian xing shi mu qian yan jiu ji dai jie jue de wen ti 。ben lun wen zhong ,wo jiang zhu yao tan tao zai can kao shi neng mian fang fa kuang jia xia ru he tong guo she ji bu tong de lu jing gai shan zi you neng cha de ji suan ,bing jin yi bu tan tao biao zheng ji suan ke kao xing de re gan zhi biao ,cong er shi xian zhun que ke kao de zi you neng yu ce 。ben lun wen zhong zhu yao cai yong can kao shi neng mian fang fa shi xian cong fen zi li xue (molecular mechanics,MM)shi neng mian dao ji yu mi du fan han li lun (density functional theory,DFT)de liang zi li xue (quantum mechanics,QM)shi neng mian de ji suan 。wei le jie jue can kao shi neng mian fang fa zhong can kao shi neng mian (MM)he mu biao shi neng mian (QM)zhi jian zi you neng cha ji suan de shou lian wen ti ,wo men di chu le san chong bu tong de ji suan ce lve :zhi jie yi bu re li xue wei rao ji suan (QM/MMD),zhong jian cha ru yi ge ban jing yan (semi-empirical SQM)ha mi du jian jie ji suan (QM/MM-B)yi ji cai yong fei ping heng gong ji suan (QM/MM-NE)。ci wai hai ding yi le yi ge wu li liang reweighting entropy Syong lai pan duan ji suan jie guo de ke kao xing 。di er zhang zhong ,wo jiang yi an ji suan ce lian fen zi lei shi wu (SCA)zai shui rong ye zhong rong ji hua zi you neng de ji suan wei li ,bi jiao zhe san chong ce lve de you que dian 。jie guo biao ming ,dang Sdi yu te ding zhi shi ,zhi jie yong yi bu re li xue wei rao (TP)ji suan suo de dao de MMdao QMde zi you neng cha bing bu shou lian 。zhe shi yin wei MMhe QMshi neng mian jian de xiang kong jian chong die bu zu ,TPji suan de jie guo bing wei shou lian 。zai MMhe QMzhi jian cha ru yi ge ge kuo de ban jing yan ha mi du ,ke yi zai yi ding cheng du shang jie jue zhe yi wen ti 。ci wai ,cai yong fei ping heng (NE)mo ni wan cheng MMdao QMha mi du de zhuai bian ,ye ke yi di gao can kao shi neng mian fa ji suan jie guo de ke kao xing 。kao lv dao bu tong rong ji ji hua jiang du de cha yi ,zhen dui SCAfen zi zai lv fang rong ye zhong rong ji hua zi you neng de ji suan ,cai yong yuan zi ji hua lv dui miao shu rong zhi fen zi de GAFFli chang jin hang le you hua 。ji jie guo biao ming cai yong yuan zi ji hua lv you hua li chang can shu ,ke yi fan ying chu rong zhi fen zi dui bu tong rong ji de ji hua xiang ying 。dan bai zhi he yao wu xiao fen zi de jie ge chang shu dui jie ge zi you neng de bian hua shi fen min gan ,jie ge zi you neng bian hua 6kJ/mol,jie ge chang shu jiu hui you yi ge shu liang ji de gai bian 。suo yi jie ge zi you neng de li lun yu ce dui zhun que du you zhao fei chang yan ge de yao qiu 。ben lun wen zhong yan jiu le can kao shi neng mian fa yu ce dan bai pei ti jie ge zi you neng de you xiao ji suan ce lve ,neng gou geng jia kuai su jing zhun de jin hang li lun yu ce 。zai di san zhang zhong ,cai yong le can kao shi neng mian fa ji suan le host-guestti ji zai SQMshui ping de xiang dui jie ge zi you neng 。you yu MMhe SQMshi neng mian cha yi jiao da ,wei bao zheng xiang kong jian you zu gou de chong die ,yi you fang fa cai yong duo ge chuang kou zhu bu wan cheng MMdao SQMha mi du de zhuai bian (RPQS)。dan ji suan liang ye hui sui zhi xian zhe zeng jia 。wei jia kuai SQMshui ping jie ge zi you neng ji suan de shou lian su du ,ben lun wen di san zhang tao lun le QM/MM-NEce lve yu ce de xiang dui jie ge zi you neng de shou lian xing 。ji jie guo biao ming ,QM/MM-NEfang fa zhi xu 1/2de mo ni shi chang ,jiu ke yi gei chu yu RPQSfang fa xiang tong de zhun que du he jing du ,hen da cheng du de di gao le ji suan xiao lv 。cai yong fei ping heng mo ni ,host-guestti ji de xiang dui jie ge zi neng zai SQMshui ping yi jing da dao shou lian ,dan ji li lun ji suan jie guo yu shi yan zhi zhi jian de pian cha jiao da ,wei jin yi bu di gao ji suan jie guo de zhun que du ,di si zhang zhong ,cai yong geng zhun que de liang zi li xue ha mi du ,zai DFTshui ping ji suan le host-guestti ji de xiang dui jie ge zi you neng 。fang fa reng cai yong can kao shi neng mian fa ,ji zhong mu biao shi neng mian wei BLYP/6-31G*。dan you yu zai DFTha mi du xia cai yang guo yu ang gui ,wei le wan quan bi mian zai DFTshi neng mian xia de dong li xue cai yang ,ben zhang zhong cai yong TPfang fa lai ji suan can kao shi neng mian yu mu biao shi neng mian jian de zi you neng cha 。wei jia kuai shou lian ,ye cai yong le ji fen zhan kai bing zai di er xiang jie duan de fang fa (CA)。yan jiu jie guo biao ming ,CAfang fa bi TPfang fa shou lian geng kuai 。dui bi QM/MM-Dce lve de ji suan jie guo ,zai MMhe DFTzhi jian cha ru yi ge ge kuo de SQMha mi du ke yi zai yi ding cheng du shang jie jue MMhe QMxiang kong jian chong ge bu zu de wen ti 。zai DFTshui ping ji suan de xiang dui jie ge zi you neng bi SQMshui ping you le ming xian de di gao 。zhen dui zi you neng ji suan jie guo de ke kao xing ,ben lun wen zhong yan jiu le ?Ufen bu de jun fang cha (σ),reweighting entropy(S),effective sampling size(Q)he bias metric(Π)zhe si ge wu li liang ,bing gei chu le ta men pan duan shou lian xing de can kao shu zhi 。ji zhong zhen dui σhe Π,lun wen zhong tong guo shu zhi mo ni ,shen ru fen xi le liang zhe zhi jian de guan ji ,bing tui jian σjie ge gao si fen bu de shu zhi mo ni fang fa (CGS)yi ji Π>0.5zuo wei ji suan jie guo ke kao xing de pan duan biao zhun ,dan shi geng jing zhun de pan duan biao zhun you dai jin yi bu de yan jiu 。sui ran ben wen zhong di chu de san chong ce lve ke yi gai shan can kao shi neng mian fa zai QMshui ping de ji suan jie guo ,dan dui yu gao shui ping de mu biao ha mi du ru DFT,can kao shi neng mian he mu biao shi neng mian zhi jian cun zai jiao da cha yi ,ji bian shi yong fei ping heng mo ni ,ye hen nan de dao shou lian de ji suan jie guo 。ye you ji ta fang fa ke yi shi xian zai QMshui ping de zi you neng ji suan ,ru Force matching,ji qi xue xi (machine Learning ML)deng ,ji zhong MLfang fa zi zhu xue xi de te xing ,ke yi hen da cheng du de jiang di ji suan liang ,sui ran reng cun zai yi ding de ju xian xing ,dan ye zai kuai su de fa zhan he wan shan 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自华东师范大学的王美婷，发表于刊物华东师范大学2019-07-02论文，是一篇关于自由能计算论文,多尺度模拟论文,参考势能面论文,非平衡模拟论文,收敛性论文,华东师范大学2019-07-02论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自华东师范大学2019-07-02论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
标签：自由能计算论文; 多尺度模拟论文; 参考势能面论文; 非平衡模拟论文; 收敛性论文; 华东师范大学2019-07-02论文;