DACH1、Caveolin-1在卵巢癌中的表达、临床意义及其与ERα表达的相关性研究

论文摘要

目的检测细胞命运决定因子（Cell fate determination factor Dachshund, DACH1）及窖蛋白-1（Caveolin-1, CAV1）在卵巢癌、卵巢交界性肿瘤、卵巢良性肿瘤及正常卵巢组织中的表达,分析它们与卵巢癌患者临床、病理特征及预后之间的关系,同时对它们与雌激素受体α（Estrogen receptorα, ERα）之间的相关性进行研究,并探讨DACH1, Caveolin-1和ERa在卵巢癌发生发展中的作用及相互关系,从而为卵巢癌的诊断、治疗及预后判断提供新的依据。方法选取山东大学齐鲁医院妇产科1999年12月至2007年12月间收治的原发性卵巢上皮癌患者115例。患者年龄17-80岁,平均50.65岁,其中年龄<50岁者48例（41.74%）,>50岁者67例（58.26%）。随访时间1～124个月,平均随访时间为65.1个月。其中手术病理分期Ⅰ期19例（16.52%）,Ⅱ期16（13.91%）,Ⅲ期71例（61.74%）,ⅣV期9例（7.83%）；组织学分级G116例（13.91%）,G227例（23.48%）,G372例（62.61%）；卵巢浆液性癌75例（65.22%）,卵巢粘液性癌28例（24.35%）,卵巢子宫内膜样癌12例（10.43%）；大网膜转移阳性者52例（45.22%）,阴性者63例（54.78%）；腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性者40例（34.78%）,阴性者75例（65.22%）；淋巴结转移阳性者23例（33.33%）,阴性者46例（66.67%）。选取同期因其他疾病手术切除的正常卵巢患者16例、卵巢良性肿瘤患者15例、卵巢交界性肿瘤14例作为对照。采用免疫组织化学SP法检测16例正常卵巢组织、15例卵巢良性肿瘤组织、14例卵巢交界性肿瘤及115例卵巢癌组织中DACH1、Caveolin-1蛋白的表达,分析它们与卵巢癌患者手术病理分期、组织学分级、大网膜转移、腹水细胞学、淋巴结转移、病理类型、年龄等临床病理特征的关系及对患者生存率的影响；同时检测115例卵巢癌组织中ERα的表达,并分析DACH1、Caveolin-1和ERα之间的相关性,初步探讨DACH1、Caveolin-1和ERα与卵巢癌发生发展的关系。DACH1、Caveolin-1蛋白在不同卵巢组织中阳性率的比较,其表达与各临床病理指标之间关系的比较采用χ2检验、Fisher精确概率法检验。DACH1蛋白及Caveolin-1蛋白在ERα阳性组与ERα阴性组卵巢癌组织中表达的比较采用χ2检验、Fisher精确概率法检验。Kaplan-Meier法计算总体生存率并绘制生长曲线。生存率的比较采用Log-Rank时序检验。应用Cox比例风险模型进行生存的多因素分析。结果1. DACH1蛋白阳性染色部位分布于细胞浆及细胞核,呈棕黄色。其胞浆表达在正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤、卵巢交界性性肿瘤及卵巢癌组织中的阳性率分别为6.3%（1/16）、13.3%（2/15）、57.1%（8/14）、63.5%（73/115）,呈逐渐增高趋势,它们之间阳性率存在显著性差异（P<0.001）。其胞核表达阳性率分别为31.3%（5/16）、6.7%（1/15）、35.7%（5/14）、57.4%（66/115）,它们之间阳性率存在显著性差异（P=0.001）, DACH1蛋白在卵巢癌原发灶的胞浆表达阳性率为63.5%,转移灶的胞浆表达阳性率为87.9%,而正常对照组织的胞浆表达阳性率为41.9%,他们之间阳性率的比较均存在显著性差异（P<0.05）。而DACH1蛋白在卵巢癌原发灶、转移灶及正常对照组织中的胞核表达阳性率之间的比较均无统计学意义（P>0.05）。DACH1在卵巢癌组织胞浆的表达阳性率与组织学分级,FIGO分期、病理类型及淋巴结转移显著相关。G3患者DACH1胞浆表达阳性率（79.2%）明显高于G1、G2患者（37.2%）,差异显著（P<0.001,相关系数r=0.422）；Ⅲ-Ⅳ期患者DACH1胞浆表达阳性率（77.5%）明显高于Ⅰ-Ⅱ期患者（31.4%）,差异显著（P＜0.001 r=0.44）; DACH1在卵巢浆液性癌、卵巢子宫内膜样癌、卵巢粘液性癌胞浆表达成逐渐降低的趋势,表达阳性率分别为74.7%,58.3%,35.7%,三者之间的差异显著（P=0.001,r=-0.241）；有淋巴结转移的患者DACH1胞浆表达阳性率（73.9%）明显高于无淋巴结转移者（45.7%）,差异显著（P=0.026,r=0.268）。DACH1在卵巢癌组织胞浆的表达阳性率与腹水细胞学,大网膜转移及患者年龄均未见相关性（P>0.05）。DACH1在卵巢癌组织胞核的表达阳性率与组织学分级,FIGO分期、大网膜转移及淋巴结转移显著相关。G3患者DACH1胞核表达阳性率（66.7%）明显高于G1、G2患者（41.9%）,差异有统计学意义（P=0.009,1=0.243）；Ⅲ-Ⅳ期患者DACH1胞核表达阳性率（67.5%）明显高于Ⅰ-Ⅱ期患者（34.3%）,差异显著（P=0.001, r=0.309）; DACH1在大网膜转移阳性的患者胞核表达阳性率（71.4%）明显高于转移阴性的患者（40.4%）,差异显著（P=0.001, r=0.312）; DACH1在有淋巴结转移的患者胞核表达阳性率（73.9%）明显高于无淋巴结转移者（45.7%）,差异显著（P=0.026, r=0.268）。DACH1在卵巢癌组织胞核的表达阳性率与腹水细胞学,病理类型及患者年龄均未见相关性（P>0.05）。生存分析显示：DACH1胞浆表达阳性的卵巢癌患者的总体生存率（41.1%）明显低于表达阴性的患者（73.8%）,差异显著（P＜0.001）; DACH1在胞核表达阳性的卵巢癌患者的总体生存率（43.9%）明显低于阴性的患者（65.3%）,差异有统计学意义（P=0.027）。2. Caveolin-1蛋白阳性表达部位位于细胞浆,呈棕黄色。其在不同卵巢组织中的表达阳性率分别为：正常卵巢上皮组织81.3%（13/16）、卵巢良性肿瘤66.7%（10/15）、卵巢交界性肿瘤71.4%（10/14）、卵巢癌组织31.3%（36/115）,不同卵巢组织Caveolin-1表达阳性率差异显著（P＜0.001）。Caveolin-1蛋白在卵巢癌组织的表达阳性率与组织学分级,FIGO分期及淋巴结转移显著相关。G1、G2患者Caveolin-1表达阳性率（55.8%）明显高于G3患者（16.7%）,差异显著（P<0.001,相关系数r=0.335）；Ⅰ-IⅡ期患者Caveolin-1表达阳性率（62.9%）明显高于Ⅲ-Ⅳ期患者（17.5%）,差异显著（P＜0.001, r=0.369）; Caveolin-1在淋巴结转移阴性的病人表达阳性率（54.3%）明显高于转移阳性的病人（13.0%）,差异显著（P=0.001, r=0.126）。Caveolin-1在卵巢癌组织中的表达阳性率与病理类型、腹水细胞学、大网膜转移及患者年龄均未见相关性（P>0.05）。生存分析显示：Caveolin-1表达阴性的卵巢癌患者的总体生存率（38.0%）明显低于阳性的患者（86.1%）,差异显著（P<0.001）。3.ERa在不同卵巢组织胞核中的表达阳性率分别为,正常卵巢上皮组织18.8%（3/16）、卵巢良性肿瘤0%（0/15）、卵巢交界性肿瘤50%（7/14）、卵巢癌组织28.7（33/115）,不同卵巢组织ERα表达阳性率存在统计学意义（P=0.018）。DACH1在ERα表达阳性的病人胞浆中的表达阳性率（81.8%）明显高于ERα表达阴性的病人（56.1%）,差异有统计学意义（P=0.01,r=0.242）;DACH1在ERα表达阳性的病人胞核中的表达阳性率（75.8%）明显高于ERα表达阴性的病人（50.0%）,差异有统计学意义（P=0.012, r=0.236）。Caveolin-1在卵巢癌组织中的表达阳性率与ERα未见相关性（P>0.05）。结论1.DACH1蛋白可能是卵巢癌发生的重要相关致癌基因。卵巢癌转移灶中DACH1胞浆表达较胞核表达增强,提示DACH1蛋白从胞核向胞浆的转移可能与卵巢癌的侵袭、转移有关。2.Caveolin-1蛋白在卵巢癌组织中表达缺失,与组织学分级、FIGO分期及淋巴结转移显著相关。Caveolin-1蛋白表达缺失与生存率有关,可能是卵巢癌的不良预后因素。3.DACH1基因可能参与ERα的调控,从而在卵巢癌的发生发展中发挥作用。而Caveolin-1可能通过其它非雌激素受体途径调控该肿瘤的进展和转移。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 前言
• 实验一:DACH1在卵巢癌组织中的表达及其临床意义
• 一.资料与方法
• 二.结果
• 三.讨论
• 四.附表附图
• 实验二:Caveolin-1在卵巢癌组织中的表达及其临床意义
• 一.资料与方法
• 二.结果
• 三.讨论
• 四.附表附图
• 实验三:DACH1、Cavoelin-1在卵巢癌组织的表达与ERα的相关性研究
• 一.资料与方法
• 二.结果
• 三.讨论
• 四.附表附图
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文及参编书籍
• 学位论文评阅及答辩情况表