肿瘤相关巨噬细胞在食管癌的浸润及其对预后影响的研究

论文摘要

背景和目的恶性肿瘤组织有大量的巨噬细胞浸润,被称为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）。既往研究认为TAMs具有重要的抗肿瘤免疫调节作用,可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过递呈肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答清除肿瘤细胞。早期研究发现肿瘤组织浸润的TAMs释放多种细胞因子、生长因子、趋化因子参与基质重建、肿瘤微血管、微淋巴管生成、发挥免疫抑制和逃逸等多种机制促进肿瘤的发展、浸润和转移,与生存密切相关。随着研究深入,学者们认识到TAMs在不同的肿瘤微环境刺激下发生不同性质的活化,包括2种类型：（1）经典活化的巨噬细胞,又称M1巨噬细胞,具有抑制和杀伤肿瘤细胞的作用；（2）替代性活化的巨噬细胞,又称M2巨噬细胞,主要促进肿瘤的发生发展。既往研究认为肿瘤组织CD68标记的巨噬细胞即TAMs,近年有研究表明TAMs更倾向于CD163标记M2巨噬细胞,M2巨噬细胞具有促进肿瘤细胞增殖、存活、浸润和转移的作用,从而促进肿瘤的发生、发展,影响患者的生存时间及预后。本研究采用非生物素免疫组织化学染色方法检测117例食管癌患者癌组织和30例癌旁正常组织CD68+、CD163+巨噬细胞的浸润密度,结合患者的临床病理特征和随访资料,探讨食管癌组织微环境中CD68+、CD163+巨噬细胞的浸润密度与食管癌患者的淋巴结转移、生存时间的关系,分析食管癌不同微环境中其浸润密度对患者预后的影响。材料和方法收集2004年1月至2005年5月河南省肿瘤医院和郑州大学第一附属医院手术切除、病理确诊、有完整临床和随访资料的食管癌组织标本117例,且所有病例术前未接受任何治疗,同时搜集30例癌旁正常组织标本作对照。运用非生物素二步免疫组织化学染色法检测CD68+、CD163+巨噬细胞在食管癌组织及癌旁正常组织的浸润。采用SPSS16.0数据软件包对数据进行统计和处理。食管癌组织和癌旁正常组织CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度先进性方差齐性检验,再进行独立样本t检验：癌组织巨噬细胞的浸润密度与淋巴结转移、生存时间的关系进行Spearman秩相关检验,Kaplan-Meier法绘制生存曲线,用Cox回归模型进行多因素生存分析,各病理参数的关系采x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1. CD68+、CD163+巨噬细胞在癌旁正常组织与食管癌组织浸润密度的比较癌旁正常组织CD68+、CD163+巨噬细胞的浸润密度均数分别为（3.9±2.6）个/HP vs（2.3±1.6）个/HP；食管癌癌组织均数分别为（36.2±15.5）个/HP vs（28.5±12.8）个/HP。食管癌组织CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度较癌旁正常组织明显增加（P=0.000；P=0.000）,差异有统计学意义。食管癌组织CD68+巨噬细胞浸润密度多于CD163+巨噬细胞,配对相关性检验示二者密切相关（P=-0.000）,差异有统计学意义。2.食管癌组织不同微环境中CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移、生存时间的关系及单因素生存分析2.1食管癌组织（癌巢+癌间质）CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移、生存时间的关系及单因素生存分析食管癌组织（癌巢+癌间质）CD68+巨噬细胞的浸润密度均数为（36.22+15.50）个／HP。癌巢+癌间质CD68+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移呈正相关（P=0.000）；与生存时间呈负相关（P=0.0021）,差异均有统计学意义。5年生存率高密度组低于低密度组,分别为30.5% vs 56.9%（P=0.005）,差异有统计学意义。食管癌组织（癌巢+癌间质）CD163+巨噬细胞的浸润密度均数为（28.50±12.80）个/HP。癌巢+癌间质CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移呈正相关（P=0.000）；与生存时间呈负相关（P=0.000）,差异均有统计学意义。5年生存率高密度组明显低于低密度组,分别为27.1% vs 60.3%（P=0.000）,差异有统计学意义。2.2食管癌癌间质CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移、生存时间的关系及单因素生存分析食管癌癌间质CD68+巨噬细胞的浸润密度均数为（29.26±13.47）个/HP。癌间质CD68+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移呈正相关（P=0.000）；与生存时间呈负相关（P=0.000）,差异均有统计学意义。5年生存率高密度组明显低于低密度组,分别为27.1% vs 60.3%（P=0.000）,差异有统计学意义。食管癌组织癌间质CD163+巨噬细胞的浸润密度均数为（23.09.+0.92）个/HP。间质CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移呈正相关（P=0.000）；与生存时间呈负相关（P=0.001）,差异均有统计学意义。5年生存率高密度组明显低于低密度组,分别为33.9% vs 53.4%（P=0.032）,差异有统计学意义。2.3食管癌癌巢CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移、生存时间的关系及单因素生存分析食管癌癌巢CD68+巨噬细胞的浸润密度均数为（6.85±4.42）个/HP。癌巢CD68+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移无相关性（P=0.101）；生存时间无相关性（P=0.081）,差异均无统计学意义。5年生存率高密度组明显高于低密度组,分别为64.4% vs 22.4%（P=0.000）,差异有统计学意义。食管癌组织癌巢CD163+巨噬细胞的浸润密度均数为（5.26±0.47）个/HP。CD163+巨噬细胞浸润密度与淋巴结转移呈正相关（P=0.000）,与生存时间呈负相关（P=0.000）,差异均有统计学意义。Kaplan-Meier生存曲线示5年生存率高密度组明显低于低密度组分别为30.5% vs 56.9%（P=0.002）,差异有统计学意义。3.食管癌预后Cox模型多因素回归分析Cox多因素回归分析显示,独立的预后因素为食管癌间质、癌巢的CD163+巨噬细胞（P=0.023；P=0.000）及癌巢CD68+巨噬细胞浸润密度（P=0.000）以及淋巴结转移（P=0.000）,差异均有统计学意义。结论1.食管癌组织CD68+、CD163+巨噬细胞浸润密度明显高于癌旁正常组织。2.食管癌组织不同微环境中CD68+巨噬细胞浸润对肿瘤的作用可能是双向的,癌巢中具有抗肿瘤作用,而癌间质主要促进肿瘤的进展。3.食管癌组织不同微环境CD163+巨噬细胞浸润促进淋巴结转移,缩短生存时间,是较差的预后因素。4.食管癌组织CD163+巨噬细胞浸润可能具有较好的独立的预后价值。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 英文缩略词索引
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 附图
• 参考文献
• 综述 肿瘤相关巨噬细胞介导的炎症反应对肿瘤进展的影响
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历及在学期间发表的学术论文及研究成果