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齐墩果酸自微乳化制剂的实验研究

2020-11-30阅读(240)

齐墩果酸自微乳化制剂的实验研究

论文摘要

齐墩果酸（Oleanolic acid,OA）是一种五环三萜类化合物,具有多种药理活性如护肝降酶、抗炎、抗病毒、抗突变、抗癌、降糖、降血脂等,临床用于治疗慢性病毒性肝炎,对症状、体征和肝功能均有明显的改善作用。现在上市的齐墩果酸制剂有片剂和胶囊剂,由于齐墩果酸的溶解性较差,机体难以吸收,致使其生物利用度低,限制了其药理作用的充分发挥,动物实验表明大鼠体内口服生物利用度仅为0.7%。自微乳化给药系统（Self-Microemulsifying Drug DeliverySystem,SMEDDS）能提高难溶性药物溶解度;保护药物在胃肠道内免遭酶解;增强不稳定药物的稳定性;因其粒径小且均匀,可使被包容的药物分散度提高,促进药物在体内的吸收,从而提高药物的生物利用度。本课题研究齐墩果酸的自微乳化制剂,并从体内外全面评价其质量,不仅为齐墩果酸的临床应用提供新的依据,也为实现中药现代化提供新的思路。主要研究工作有以下内容:1.齐墩果酸SMEDDS的处方工艺研究（1）考察齐墩果酸在不同介质中的饱和溶解度,根据不同油相、表面活性剂的配伍情况以及不同助表面活性剂伪三元相图中微乳区域的大小,确定自微乳化浓缩液的基本处方组成成分为Cremophor EL—无水乙醇—油酸乙酯;（2）绘制了齐墩果酸自微乳液的三元相图,固定油相的质量分数为15%,以齐墩果酸的溶解度和粒径为考察指标进行处方优化,得优化处方:Cremophor EL50%,无水乙醇35%,油酸乙酯15%,其中药物含量的质量分数为1%;（3）以自微乳化速度为指标,考察制备工艺对自微乳液自微乳化能力的影响,确定工艺条件为37℃,400 r·min-1磁力搅拌20min。2.齐墩果酸SMEDDS的质量评价及体外释放度研究（1）通过对齐墩果酸自微乳液的性状、理化性质参数（粘度、折光率、电导率、Zeta电位）、微观形态、粒径分布和含量的考察,对齐墩果酸自微乳液进行初步质量评价;（2）采用透析袋扩散法对齐墩果酸自微乳和原料药的体外释药行为进行研究,结果表明两者的释药曲线均最符合Weibull方程;（3）考察不同温度、分散介质、稀释倍数对齐墩果酸自微乳液的自微乳化效率的影响;（4）通过影响因素实验和初步稳定性实验证实,齐墩果酸自微乳液稳定性良好。3.齐墩果酸SMEDDS大鼠在体胃肠吸收研究（1）研究了齐墩果酸微乳及胶束溶液的小肠吸收动力学,两者的吸收呈一级动力学,吸收动力学方程分别为:齐墩果酸微乳溶液:lnX剩余=lnX0-0.090×t;齐墩果酸胶束溶液:lnX剩余=lnX0-0.049×t,二者的Ka,t1/2值均存在显著性差异（p＜0.01）;（2）考察了低、中、高不同浓度的齐墩果酸微乳溶液的小肠吸收动力学,三者在大鼠小肠的Ka分别为0.100h-1、0.090 h-1和0.103 h-1,LnX与时间t呈线性关系,齐墩果酸在肠道内的吸收主要以被动扩散为主;（3）对齐墩果酸微乳溶液在体胃吸收进行了研究,结果表明2h后胃中齐墩果酸吸收百分率平均值为10.92±1.28%,说明药物在胃中吸收较少;（4）研究齐墩果酸微乳溶液的小肠最佳吸收部位,十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收百分率分别为27.52±1.90%、16.81±1.37%、18.83±1.18%、9.69±1.42%,表明十二指肠为主要吸收部位,结肠吸收较少。4.齐墩果酸SMEDDS在大鼠体内的药物动力学研究（1）建立HPLC—MS法测定齐墩果酸的体内分析方法;（2）以市售齐墩果酸片剂为参比制剂,对齐墩果酸自微乳液进行了大鼠体内药物动力学研究,用DAS ver2.0药代动力学计算机程序处理血药浓度数据,结果表明自微乳液的达峰时间Tmax为2.0±1.0h,最大血药浓度Cmax为209.8±47.19 ug·L-1;参比片剂的达峰时间Tmax为2.75±0.50h,最大血药浓度Cmax为77.6±16.79 ug·L-1。由AUC0-8计算出相对生物利用度Fr为507.03%。可见齐墩果酸自微乳液在体内能快速地吸收,显著地提高口服生物利用度。

论文目录

  • 中文摘要
  • Abstract
  • 符号说明
  • 前言
  • 一、齐墩果酸的研究进展
  • 二、微乳及自微乳给药系统
  • 三、本文的研究目的及主要内容
  • 第一部分 齐墩果酸SMEDDS的处方工艺研究
  • 一、仪器与材料
  • 1.药品与试剂
  • 2.仪器
  • 二、实验方法与结果
  • 1.齐墩果酸SMEDDS的处方研究
  • 1.1 油相对齐墩果酸的溶解度
  • 1.2 表面活性剂对齐墩果酸的溶解度
  • 1.3 助表面活性剂对齐墩果酸的溶解度
  • 1.4 不同油相与表面活性剂的配伍变化
  • 1.5 伪三元相图法选择助表面活性剂
  • 1.6 空白SMEDDS三元相图的绘制
  • 1.7 药物的加入
  • 1.8 处方优化
  • 1.8.1 溶解度测定的方法学
  • 1.8.2 处方优化实验结果
  • 2.齐墩果酸SMEDDS的制备工艺研究
  • 2.1 混合方式的选择
  • 2.2 搅拌速度的考察
  • 2.3 搅拌时间的考察
  • 2.4 搅拌温度的考察
  • 3.齐墩果酸SMEDDS的制备
  • 三、讨论
  • 第二部分 齐墩果酸SMEDDS的质量评价及体外释放度研究
  • 一、仪器与材料
  • 1.药品与试剂
  • 2.仪器
  • 二、实验方法与结果
  • 1.性状
  • 2.理化性质参数测定
  • 3.形态与粒径分布测定
  • 4.齐墩果酸SMEDDS的含量测定
  • 4.1 色谱条件
  • 4.2 方法专属性
  • 4.3 齐墩果酸标准曲线的绘制
  • 4.4 方法回收率
  • 4.5 精密度
  • 4.6 稳定性
  • 4.7 样品中齐墩果酸含量的测定
  • 5.齐墩果酸SMEDDS的体外释放度测定
  • 5.1 释放介质的选择
  • 5.2 释放度的测定
  • 6.自微乳化影响因素的考察
  • 6.1 温度的影响
  • 6.2 分散介质的影响
  • 6.3 稀释倍数的影响
  • 7.齐墩果酸SMEDDS稳定性研究
  • 7.1 影响因素实验
  • 7.2 初步稳定性实验
  • 三、讨论
  • 第三部分 齐墩果酸SMEDDS大鼠在体胃肠道吸收研究
  • 一、仪器与材料
  • 1.药品与试剂
  • 2.仪器
  • 3.实验动物
  • 二、实验方法与结果
  • 1.溶液的配制
  • 1.1 Kerbs-Ringer试液（K-R营养液）的配制
  • 1.2 齐墩果酸储备液的配制
  • 1.3 齐墩果酸肠循环液的配制
  • 1.4 齐墩果酸ME胃循环液的配制
  • 2.肠循环液中齐墩果酸浓度的测定
  • 2.1 色谱条件
  • 2.2 方法专属性
  • 2.3 肠循环液中齐墩果酸标准曲线的绘制
  • 2.4 方法回收率及精密度
  • 3.胃循环液中齐墩果酸浓度的测定
  • 3.1 色谱条件
  • 3.2 方法专属性
  • 3.3 胃循环液中齐墩果酸标准曲线的绘制
  • 3.4 方法回收率及精密度
  • 4.大鼠在体药物吸收的研究
  • 4.1 齐墩果酸在空白胃肠液中的稳定性
  • 4.2 胃肠道的吸附、代谢和摄取的考察
  • 4.3 体积误差的考察
  • 4.4 齐墩果酸ME及胶束液大鼠在体小肠吸收考察
  • 4.5 不同浓度齐墩果酸ME液大鼠在体小肠吸收考察
  • 4.6 齐墩果酸ME液大鼠在体胃吸收考察
  • 4.7 大鼠肠最佳吸收部位研究
  • 三、讨论
  • 第四部分 齐墩果酸SMEDDS在大鼠体内的药物动力学研究
  • 一、仪器与材料
  • 1.药品与试剂
  • 2.仪器
  • 3.实验动物
  • 二、体内分析方法的建立
  • 1.色谱条件
  • 2.质谱条件
  • 3.溶液的配制
  • 4.血浆样品的处理
  • 5.方法专属性
  • 6.血浆标准曲线的绘制
  • 7.回收率实验
  • 7.1 绝对回收率
  • 7.2 相对回收率
  • 8.日内及日间精密度
  • 9.血浆样品的稳定性
  • 9.1 血浆样品冻融稳定性
  • 9.2 血浆样品室温放置稳定性
  • 9.3 血浆样品冷冻放置稳定性
  • 三、齐墩果酸SMEDDS在大鼠体内药物动力学研究
  • 1.给药方案及生物样品的采集
  • 2.样品血药浓度的测定
  • 3.实验结果
  • 4.药动学参数计算
  • 4.1 隔室模型拟合统计结果
  • 4.2 相对生物利用度
  • 四、讨论
  • 全文结论
  • 参考文献
  • 致谢
  • 攻读学位期间发表论文目录
  • 学位论文评阅及答辩情况表

    • 相关论文文献

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