论文摘要
干扰素α（Interferon-α,IFN-α）是体内存在的具有广谱抗病毒、抗增值和免疫调节机能的活性蛋白质,是最早用于临床治疗的细胞因子之一,是当代生物药品中基础和临床研究最为广泛的细胞激活素。相对分子量为19KD,生物半衰期为4～16小时,在肌内或皮下注射后3～8小时达到血浆峰浓度。静脉、肌内后皮下注射24小时后,干扰素在血清中浓度很低甚至检测不到,临床应用中IFN-α每周至少需要注射3次才能达到有效的血浆治疗浓度,这制约了其作为药品的开发和利用。 蛋白类药物最常用的微球制备方法是复乳法,该方法工艺简单,对设备要求低,突释作用小。课题组已做过复乳法的部分工作,但其主要缺点在于制备过程中形成了油水界面,以及初乳的制备过程中的苛刻条件皆易导致蛋白质失活;本实验室研究的完全无水法（s/o/o）则可消除油水界面的存在,但需采用乙腈代替其它溶媒溶解聚合物,溶媒去除困难,而且完全无水法微球药物突释较大,药物累积释放量小。 考虑到以上因素,本文主要采用了部分无水法（s/o/w）制备IFN-α-2b PLGA微球,并对其制备处方和工艺进行了研究。本方法保持药物活性的基本原理是脱水蛋白质粉末在有机溶剂中惰性较强,限制了其构象变动。实验中首先制备了Zn2+与IFN-α-2b复合物微粉,并将Zn2+-IFN-α-2b复合物微粉包被成微球,并对微球制备过程中的影响因素进行了考察。 首先研究了部分无水法微球的制备工艺。通过单因素试验设计考察了搅拌速率、分散相PVA溶液浓度、分散相体积、理论载药量、PLGA平均分子量和PLGA溶液浓度对微球形态、粒径以及包封率的影响。结果表明,微球制备中的搅拌速率、PLGA平均分子量、PLGA溶液浓度和PVA溶液的浓度均对微球的粒径有明显影响,可以通过改变这些因素来控制微球的粒径。当PLGA的浓度降低、PVA浓度降低和理论载药量降低时微球包封率增加,而搅拌速率、分散相体积和PLGA平均分子量对微球包封率影响不大。为了解决部分无水法微球包封率低的问题,我们将理论载药量降低至1%,将PLGA浓度增至150mg/ml,用部分无水法制得到了包封率为79.27%的IFN-α-2b微球。
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