论文题目: 参附注射液对腹主动脉缩窄大鼠心肌重塑的影响
论文类型: 博士论文
论文专业: 中医内科学
作者: 谭子虎
导师: 涂晋文
关键词: 参附注射液,腹主动脉缩窄,心肌重塑,细胞信号转导
文献来源: 湖北中医学院
发表年度: 2005
论文摘要: 心力衰竭（HF）是指各种原因引起的心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要,器官、组织血液灌注不足,出现循环障碍为主的综合征,是各种心脏病的严重阶段,已成为21世纪日益增加的公众健康问题。随着我国人口老年化进程的加快,其发病率、死亡率也正在日益上升,因此心力衰竭的防治仍是医学界的重要课题。 心力衰竭的基本机制是心肌重塑（myocardial remodeling）,主要表现为心肌肥厚、间质纤维化,心肌重量增加、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球形）及发生在细胞水平上的变化。因此,心力衰竭的治疗方向是阻断衰竭的心肌重塑,干预心肌细胞内的分子生物学机制。随着传统的“强心、利尿、扩血管”治疗方法逐渐被神经内分泌拮抗剂取代以后,阻断心肌重塑的治疗取得了一定进展,但许多研究尚处于初步阶段;同时部分患者难于耐受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物引发的咳嗽,以及β受体阻滞剂的禁忌症（心率<60次/分钟、支气管哮喘、Ⅱ度以上房室传导阻滞）等原因,使得应用中医中药的治疗越来越受到重视。我们以益气温阳立法,选择临床具有良好的治疗心力衰竭效果的中药针剂参附注射液,并设置参麦注射液及依那普利作对照,以“心肌重塑”为重点,从肾素-血管紧张素系统、相关细胞因子表达及细胞信号转导等方面系统研究参附注射液对压力超负荷大鼠心室重塑过程的影响及作用机制,同时通过对比“益气温阳”与“气阴两补”二法疗效,探讨压力超负荷心肌重塑过程中与中医证候及治疗之间的关系。 方法:采用清洁级Wistar大鼠80只,随机取12只作为假手术组;手术组68只,行腹主动脉部分结扎术,使其保留直径约0.7mm空隙而造成环形狭窄,制作压力超负荷性大鼠模型;假手术组大鼠分离出腹主动脉后不结扎。术后4周各组分别取2只作病理检查提示造模成功,手术组随机分为模型、参附注射液、参麦注射液、依那普利4组。取材前各组成活数分别为:假手术组n=10;模型组n=9;参附注射液组n=11;参麦注射液组n=9;依那普利组n=10。术后4周开始给药,给药时间4周。参附注射液、参麦注射液剂量均为8ml.kg-1.d-1,腹腔注射,同时蒸馏水1.5ml灌胃;依那普利剂量为10mg.kg-1.d-1,蒸馏水稀释成一定浓度后灌胃,腹腔注射蒸馏水1.5ml;假手术组及模型组则以蒸馏水1.5ml同时腹腔注射和灌胃。术后8周分别检测左室内压力峰值（LVSP）、左室等容收缩末期压力上升最大速率(+dp/dtmax)、等容收缩期心肌缩短最大速度(Vmax)、左室舒张末压（LVEDP）和左室舒张期压力下降最大速率(-dp/dtmax);左室质量指数（LVMI）;HE染色下可见心肌组织的病理结构变化;放免法测定心肌组织内皮素（ET）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白介素-6（IL-6）的含量;VG染色分析心肌胶原容积分数（CVF）;免疫组化检测Bcl-2、Bax、Bcl-2/Bax及流式细胞仪分析凋亡指数;免疫印迹法检测心肌组织JNK、p38MAPK蛋白的表达。 结果:模型组与假手术组大鼠比较精神疲惫,易激惹,有时互相嘶咬,活动量明显减少,进食量锐减,毛发灰暗缺少光泽、部分脱落;LVSP降低,LVEDP升高;LVMI增加;光镜下心肌纤维增粗、变长、排列紊乱、间隙增宽,小血管增生,其周围有较多胶原沉积,并延伸到心肌间质以及线粒体肿大、核膜凹凸等超微结构改变;心肌CVF明显增高,心肌组织ET、Ang Ⅱ、TNF-α及IL-6的含量明显增加,JNK、p38MAPK蛋白的表达增强,bcl-2蛋白表达减弱、bax蛋白表达上调,Bcl-2/Bax比值下降,凋亡指数明显升高,与假手术组比较均具有统计学意义。与模型组比较,参附注射液能改善模型大鼠心衰症状,升高LvsP、降低LvEDP及LvM工,心肌组织的病理性改变较轻,血管周围胶原沉积少,cvF明显降低;心肌组织ET、Angn、TNF一a及工L一6的含量明显减少;bcl一2蛋白表达增加,bax蛋白表达减少,Bcl一2/Bax比值升高,均具有统计学意义,与依那普利的效果相似。参麦注射液对ET无明显作用,但与依那普利均能明显抑制模型大鼠心肌组织 JNK、P38MAPK蛋白的表达,而参附注射液对JNK、P38MAPK蛋白的表达与模型组比较无显著性差异（p>0.05）a 结论:采用腹主动脉缩窄制作压力超负荷模型大鼠,术后8周模型大鼠出现精神差、消瘦、活动量、饮食量明显减少及毛发脱落等一系列症状;其左室收缩末压（LvSP）下降、左室舒张末压力（LvEDP）明显升高;左心室重量增加;心肌切片观察模型大鼠发生了明显心肌细胞肥大、肌原纤维排列紊乱以及闰盘不连续、线粒体肿大、核膜凹凸等异常改变;可见心肌组织小血管增生,其周围胶原纤维增多,并伸向心肌间质,心肌胶原容积分数明显升高。参附注射液能显著改善上述指标,效果与参麦注射液及依那普利相似。 心肌重塑的墓本病理变化是以分子间信号传递为基础的〔62j。模型组大鼠心肌组织中Angn、ET、TNF一a、工L一6含量明显高于假手术组;磷酸化州K、P38MAPK蛋白活性增强,说明二者在神经一体液激素、细胞因子等因素的作用过程中可能参与、介导了心肌重塑发生的病理机制;激活的JNK、P38MAPK促进心肌肥大,胶原生成增多,凋亡墓因Bcl一2与Bax蛋白表达的比例失衡,凋亡增加而促进心衰的形成;与国内外大多数研究结果相一致。 依那普利可能通过减少模型大鼠心肌组?
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
中医对心力衰竭的认识
实验一 参附注射液对腹主动脉缩窄大鼠血流动力学、左室质量指数及心肌组织病理学的影响
材料与方法
结果
讨论
实验二 参附注射液对腹主动脉缩窄大鼠心肌胶原网络重塑的影响
材料与方法
结果
讨论
实验三 参附注射液对腹主动脉缩窄大鼠心肌组织ET、AngⅡ、TNF-α、IL-6含量的影响
材料与方法
结果
讨论
实验四 参附注射液对腹主动脉缩窄大鼠心肌细胞Bcl-2、Bax蛋白表达及其凋亡的影响
材料与方法
结果
讨论
实验五 参附注射液对腹主动脉缩窄大鼠心肌细胞磷酸化p38、JNK MAPK蛋白表达的影响
材料与方法
结果
讨论
结论
国内外研究现状(综述)
参考文献
附图
致谢
发布时间: 2005-06-22
参考文献
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