论文摘要
化学疗法是治疗大多数实体瘤的主要方法之一。化学疗法一般具有优良的抗肿瘤活性，但是由于治疗过程中往往会出现不可意料的边缘效应，因此其临床应用受到了很大的限制。另外，恶性肿瘤细胞通常本身具有或者治疗过程中可以获得多种化疗药物的抗性。故开发新的可以改进肿瘤细胞对化疗药物敏感性的方法，进一步阐明化疗增敏相关的分子机制迫在眉睫。受体酪氨酸激酶抑制剂与传统的化疗药物联合使用已经证明可以用来改进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。受体酪氨酸激酶表达和活化的异常往往与肿瘤细胞的侵袭生长，转移，对化疗药物的抗性形成以及治疗的预后不良等紧密相关，它们已经成为目前治疗肿瘤的重要靶点，开发设计特异性的受体酪氨酸激酶抑制剂是当前肿瘤治疗的新范畴。本研究的主要目的是开发一种可以高度选择性抑制Met受体信号通路的新型多肽类化疗增敏剂。Met受体是HGF（hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子）的高亲和配体，它们在维持细胞正常生理方面起着非常重要的作用。Met受体在多种人类实体瘤中过度表达和异常激活，并且其表达水平和活化状态往往与肿瘤的恶性程度和肿瘤血管密度等紧密相关。通过干扰配体/受体的相互作用、抑制激酶的催化活性以及阻断细胞内受体/效应分子间的相互作用等方式，可以显著抑制Met受体活化及其介导的下游信号通路。前人的研究证明，Met受体C-末端肽可以在体外培养的正常细胞和转化的上皮细胞中抑制激酶本身的活性及其介导的肿瘤细胞的侵袭生长。我们的研究利用这一多肽来抑制Met受体的活化，从而研究Met受体通路的抑制对肿瘤化疗敏感性的影响及其相关的机理。主要结论如下：1)TAT偶联的Met受体C-末端肽可以高效进入培养的胶质瘤细胞，并且可以显著抑制HGF诱导的Met受体自我磷酸化以及Met受体依赖的下游PI3K/AKT和p44/42MAPK通路活化。该抑制作用与多肽的浓度相关，且可持续较长的时间（几乎达到24h）。2)对多种传统的化疗药物（紫杉醇，顺铂，甲氨蝶呤，依托泊苷和阿霉素）进行研究时发现：TAT偶联的Met受体C-末端肽仅可显著增加胶质瘤细胞系对顺铂的化疗敏感性，而对其他四种化疗药物的敏感性无显著的促进作用。TAT偶联的Met受体C-末端肽对顺铂的化疗增敏作用与多肽的浓度相关，也与多肽的作用时间相关。3)进一步的研究证明，多肽诱导的Met受体依赖的下游PI3K/AKT和p44/42MAPK通路的抑制并不是促进顺铂化疗增敏作用的主要原因。抑制剂LY294002和PD98059的分别联用不能显著促进肿瘤细胞对顺铂的化疗敏感性。4)深入分析及研究后表明，TAT偶联的Met受体C-末端肽诱导的p38 MAPK通路的激活是引起顺铂化疗增敏作用的关键因素（之一）。细胞用山梨醇（sorbitol）预处理激活p38 MAPK通路后可以重现多肽诱导引起的顺铂化疗增敏作用，而p38MAPK通路抑制剂SB202190则可以抵消（恢复）多肽引起的顺铂化疗增敏作用。5)Trans-和Cis-pathway detect系统研究表明，TAT偶联的Met受体C-末端肽可以影响多条通路的活性，包括Trans-系统的CREB，CHOP和Elk1通路以及Cis-系统的NF-κB，Elk1，SRE，ISRE等。对于c-jun和AP1通路无显著影响。综上所述，我们的研究证明特洛伊肽偶联的具有受体酪氨酸激酶抑制功能的多肽片段可以用于肿瘤化疗增敏领域的研究，提示我们受体酪氨酸激酶的表达和活化与肿瘤化疗疗效有关，通过调节激酶活性可以提高和改善肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。这一系统在未来肿瘤治疗领域中具有很大的潜力。
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