内向整流钾离子通道Kir2.1突变导致家族性心房颤动

论文题目: 内向整流钾离子通道Kir2.1突变导致家族性心房颤动

论文类型: 硕士论文

论文专业: 心血管内科学

作者: 金庆锋

导师: 陈义汉

关键词: 心房颤动,遗传学,离子通道

文献来源: 同济大学

发表年度: 2005

论文摘要: 背景心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是临床上最常见的心律失常。总体人群发病率为0.4％，而在65岁以上的人群中发病率高达6％。AF人群的死亡率较正常人群增加1倍，脑卒中发生的危险性较正常人群增加2-6倍。目前AF发生机制尚未完全阐明。约36％的AF患者病因不明，5％患者有家族史。家族性心房颤动（Familial atrial fibrillation，FAF）是一种以早发性AF和常染色体显性遗传为特点的遗传性心律失常。2003年我们在一个AF家系中发现所有患者编码缓慢激活钾离子通道(Iks)基因KCNQ1中均有一个错义突变S140G。功能分析发现此突变导致两种钾离子通道（KCNQ1-KCNE1，KCNQ1-KCNE2）产生“功能获得”性改变。2004年我们运用候选基因克隆方法在2个AF家系中发现了编码钾离子通道β亚单位的KCNE2的一个R27C突变。功能分析发现此突变同样导致钾离子通道（KCNQ1-KCNE2）电导性增强。上述两个突变均仅存在于家系患有AF的病人中，家系中的正常人和数百个无血缘关系的正常对照者无此突变。国外实验室先后在一些AF家系中发现第10号染色体10q22-24、第6号染色体6q14-16和第5号染色体5p13均与家族性AF发病有关。因此，家族性AF具有遗传异质性，可能存在其它的致病基因。目的识别家族性AF的致病或相关基因，探讨AF发生的分子遗传学机制。方法收集30个不同的AF家系，首先分别对先证者的10个离子通道与转运相关候选基因（KCNQ1，HERG，SCN5A，ANK-B，KCNE1，KCNE2，KCNE3，KCNE4，KCNE5和KCNJ2）进行PCR扩增和基因测序来寻找突变基因。对所发现的突变基因进一步构建真核细胞表达载体，共转染COS-7细胞与HEK-293细胞，最后运用全细胞膜片钳技术检测突变所引起的细胞跨膜离子流变化。对照组为420例正常人。结果在30个家系的先证者中，发现1个先证者的KCNJ2基因第277位鸟嘌呤核甘酸变为腺嘌呤核甘酸，相应的其所编码的内向整流钾离子通道Kir2.1的第93位缬氨酸被异亮氨酸所替代。相同的突变也在此家系其他AF患者中发现，而在420名正常人中无此突变。蛋白质序列比对分析显示Kir2.1突变位点所在的序列具有高度保守性，这提示V931不是分子多态。此后我们将KCNJ2 G277A突变转入COS—7细胞与HEK-293细胞，使之表达相应的离子通道。细胞电生理学分析显示KCNJ2 G277A编码的Kir2.1V93I通道电流产生“功能获得”性改变。结论内向整流钾离子通道Kir2.1V93I功能获得突变与AF的产生或维持相关。IK1及类似性质电流的增强可能是AF发生的共同机制。

论文目录:

摘要

ABSTRACT

第1章 前言

1.1 概述

1.2 局灶机制假说

1.3 “多发子波折返”假说

1.4 “自旋波”假说

1.5 AF的分子遗传学研究现状

第2章 材料与方法

2.1 对象

2.2 材料

2.2.1 细胞，质粒

2.2.2 主要试剂

2.2.3 试剂盒

2.2.4 主要仪器

2.3 方法

2.3.1 遗传分析

2.3.2 诱变

2.3.3 转染和电生理检测

2.3.4 共聚焦显微镜检测

2.3.5 统计学分析

第3章 结果

第4章 讨论

第5章 结论

参考文献

致谢

综述

个人简历 在读期间发表的学术论文与研究成果

发布时间: 2007-12-28

参考文献

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