精神分裂症候选基因的遗传学研究

论文摘要

精神分裂症是一种以基本个性改变,思维、情感和行为的分裂,精神活动与环境不协调为主要特征的精神疾患,属于人类复杂疾病。该病的发生涉及遗传和环境因素的共同作用。国内外的学者在精神分裂症易感基因的筛查和定位研究中已获得了一定有价值的结果,但是由于精神分裂症是复杂的多基因遗传性疾病,其易感基因的数量、各基因的致病风险度以及致病机制仍未被阐明。确定精神分裂症的病因,在基因水平上预防和治疗疾病是当前医学研究中的重大课题。本研究以中国北方汉族精神分裂症患者及其健康父母双亲组成的核心家系以及无血缘关系的精神分裂症患者和健康对照为研究对象,利用生物信息学方法选择位于PCYT1A、PCYT1B、NOTCH4、COMT和BDNF基因的11个SNPs作为遗传学标记,采用PCR-RFLP技术确定个体基因型,应用基于家系的连锁不平衡分析方法（TDT及HHRR）和基于群体的case-control相关分析方法以及多功能遗传统计学软件（SPSS 12.0和UNPHASED 2.404）分析数据,探讨各基因和SNPs位点与精神分裂症的相关性。结果显示,rs415929与精神分裂症的发病相关,rs520688、rs4818、rs2030324和rs6265、rs12273539分别与男性和女性精神分裂症的发病相关。rs740603与精神分裂症的阴性症状密切相关,rs3772108、rs17265665、rs5986698、rs4818、rs6265、rs12273539、rs10835210和rs2030324分别与精神分裂症的某些阳性症状相关联。rs5986698、rs12273539和rs2030324与女性患者的临床类型相关联。rs17265665与病前人格类型相关联。实验结果进一步证实NOTCH4、COMT和BDNF基因可能是精神分裂症的易感基因。此外,COMT基因与女性患者的阴性症状密切相关,BDNF基因与精神分裂症的某些阳性症状和女性患者的临床类型相关联。PCYT1A和PCYT1B基因可能不是精神分裂症的易感基因,但与精神分裂症的某些阳性症状相关联。精神分裂症是具有高度遗传异质性和临床异质性的多基因遗传的人类复杂疾病,且存在着性别差异。本研究是疾病基因组学研究的重要内容,研究结果将有助于阐明精神分裂症的遗传学和病理生理学机制,为在基因水平上建立诊断方法、发展新型治疗药物、预测个体发病风险和有效地预防疾病发生奠定基础。同时也为其他复杂遗传疾病的研究提供研究策略和方法学方面的宝贵经验。

论文目录

• 提要
• 第一章 前言
• 1 精神分裂症的概述
• 1.1 精神分裂症的临床症状
• 1.2 精神分裂症的临床分型
• 1.3 精神分裂症的诊断标准
• 1.4 精神分裂症的流行情况和疾病负担
• 2 精神分裂症的病因和发病机制
• 2.1 精神分裂症的病因
• 2.2 精神分裂症的发病机制
• 3 人类基因组
• 3.1 人类基因组结构与功能的特点
• 3.2 人类基因组的结构
• 3.3 人类基因组DNA 多态性
• 4 遗传学标记
• 4.1 第一代遗传标记—RFLP
• 4.2 第二代遗传标记—VNTR/STR
• 4.3 第三代遗传标记—SNP
• 5 精神分裂症的分子遗传学研究
• 5.1 精神分裂症分子遗传学研究的基本策略
• 5.2 精神分裂症分子遗传学研究的基本方法
• 5.3 精神分裂症的分子遗传学研究进展
• 第二章 材料与方法
• 1 研究对象
• 1.1 样本来源
• 1.2 样本数量
• 1.3 诊断标准
• 1.4 血液样本与临床资料的收集
• 2 主要试剂、仪器及器材
• 2.1 主要试剂
• 2.2 主要仪器
• 2.3 主要器材
• 2.4 TBE 缓冲液的配制
• 3 基因组DNA 的提取和纯度检测
• 3.1 基因组DNA 的提取
• 3.2 DNA 含量及纯度的检测
• 4 SNPS 的选择和PCR 引物设计
• 4.1 确定候选基因上的SNPs
• 4.2 引物设计
• 4.3 引物的稀释
• 5 SNP 基因分型
• 5.1 PCR 扩增目的片段
• 5.2 PCR 产物的限制性酶切
• 6 数据库的建立
• 6.1 Excel 数据库
• 6.2 SPSS 数据库
• 7 数据分析
• 7.1 Hardy-Weinberg 平衡检验
• 7.2 基于单倍型的单倍型相对风险分析
• 7.3 传递不平衡分析
• 7.4 多位点联合分析
• 7.5 病例对照分析
• 7.6 SNPs 与阳性症状的关联性分析
• 7.7 SNPs 与临床症状的数量性状分析
• 7.8 SNPs 与临床类型的关联性分析
• 7.9 SNPs 与病前人格的关联性分析
• 第三章 实验结果
• 1 基因型及等位基因频率
• 1.1 rs3772108
• 1.2 rs17265665
• 1.3 rs5986698
• 1.4 rs520688
• 1.5 rs415929
• 1.6 rs6265
• 1.7 rs12273539
• 1.8 rs10835210
• 1.9 rs2030324
• 1.10 rs740603
• 1.11 rs4818
• 2 HARDY-WEINBERG 平衡检验结果
• 3 核心家系研究分析结果
• 3.1 SNPs 与精神分裂症的关联性分析
• 3.2 多位点联合分析
• 3.3 SNPs 与临床症状的关联性分析
• 3.4 SNPs 与精神分裂症临床类型的关联性分析
• 3.5 SNPs 与病前人格的关联性分析
• 4 病例-对照研究分析结果
• 4.1 SNPs 与精神分裂症的关联性分析
• 4.2 多位点的联合分析
• 4.3 SNPs 与精神分裂症症状的数量性状分析
• 4.4 SNPs 与精神分裂症临床分型相关性分析
• 第四章讨论
• 1 研究精神分裂症的意义
• 2 研究策略与方法的选择
• 3 各基因及其与精神分裂症的关系
• 3.1 PCYT1A 和PCYT1B 基因与精神分裂症
• 3.2 NOTCH4 基因与精神分裂症
• 3.3 BDNF 基因与精神分裂症
• 3.4 COMT 基因与精神分裂症
• 4 单位点与精神分裂症的关系
• 5 多位点联合作用与精神分裂症的关系
• 6 各位点与精神分裂症症状的关系
• 7 各位点与精神分裂症临床类型的关系
• 8 各位点与病前人格类型的关系
• 9 精神分裂症的遗传特点
• 10 总结
• 结论
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表的论文
• 附录
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 致谢