论文摘要
原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,其手术切除率低,术后复发率及死亡率高,对放化疗均不敏感,临床对其缺乏有效的治疗手段。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新型的药物,它本身具有抗肿瘤的作用,同时还可以和化疗药物协同抑制肿瘤。目前国内外对于其与化疗药物协同抑制肝癌鲜有报道。本研究选取三种不同p53状态的肝癌细胞系作为研究对象,通过体外实验探讨了组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275单独及和常用的化疗药物5-FU联合应用对肝癌细胞的作用及其机制。结果显示:MS-275单独作用能够抑制肝癌细胞的生长,诱导细胞的凋亡,呈现时间和剂量的依赖性。MS-275与5-FU联合应用能起到对肝癌细胞的协同抑制作用,这种作用和两者的应用顺序有关,并呈现时间和剂量的依赖性。在对机制的探讨中我们发现这种抑制作用和细胞周期和凋亡相关的基因蛋白有关,是通过增强P21的表达,抑制CyclinD1、Bcl-2的表达而发挥作用。我们还对胸苷酸合酶（thymidylate symthase,TS）在MS-275和5-FU合用中的作用单独进行了研究,结果显示MS-275能明显降低TS的表达,从而增强肝癌细胞对5-FU的敏感性,降低TS是通过两个途径来实现的,一是间接通过TS基因的转录抑制,另一种是通过TS蛋白蛋白体酶的降解来实现的。本研究为进一步探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂和化疗药物合用的抗肿瘤机制奠定了理论基础,并为肝癌的临床治疗拓展了新的思路。
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标签：组蛋白去乙酰化酶抑制剂论文; 肝癌论文; 药物合用论文; 胸苷酸合成酶论文;