克拉霉素缓释微丸、枸橼酸盐及包合物的药物动力学研究

论文摘要

目的：本文以难溶性药物克拉霉素为主药，选择不同的包衣材料，设计不同释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸。对缓释包衣微丸进行人体药物动学初步研究，分析制剂的体外释放和体内吸收相关性。为改善药物吸收的pH依赖性质，将其制为成盐物和包合物，并对其在比格犬体内的药物动力学进行研究。 方法：制备克拉霉素微丸时，通过加入枸橼酸，改变克拉霉素释药的微环境。利用不同的缓释包衣材料将克拉霉素制成膜控缓释微丸，使其具有pH梯度控制的释放特征，采用特定pH溶解的包衣材料将克拉霉素微丸包衣：一部分以水溶性辅料HPMC包衣，可在酸性条件下溶解；一部分以Eudragit（?）L 30D55水分散体包衣，在pH≥5.5时溶解；一部分以Eudragit（?）L100和Eudragit（?）S100混合液为包衣材料，在pH≥6.5时溶解；并按一定比例混合后装入硬胶囊中，以期包衣微丸分别在胃、十二指肠和小肠末端溶解后梯度释放药物。另外一种为不溶性包衣材料进行包衣，用一定比例Eudragit（?）RL 30D和RS（?） 30D水分散体混合液为包衣材料，加入致孔剂PEG6000，使药物通过渗透方式缓慢释放。用HPLC方法测定克拉霉素含量、溶解度、稳定性和体外释放度，方法准确、方便。选择在pH5.0、pH6.0的醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液中测定两种克拉霉素缓释包衣微丸的体外释放度。 以罗红霉素为内标，建立了测定血浆样品中克拉霉素的液相色谱-串联质谱（LC／MS／MS）方法。固定相为ThermoHypersil-Keystone-C18（150×3mm I．D．，5μm），以甲醇-水-甲酸（80：20：1，v／v）为流动相，流速为0.5 ml／min。采用电喷雾离子源（ESI源）以正离子方式检测，扫描方式为选择反应监测（SRM）。以普通片剂为参比制剂，两种释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸为受试制剂，在健康受试者单剂量口服药物后，以LC／MS／MS方法测定了体内药物浓度，对其在人体内吸收动力学进行分析。用Wagner-Nelson法计算药物的体内吸收分数，对两种克拉霉素缓释包衣微丸进行了体内—体外相关性分析。 将克拉霉素制成枸橼酸盐，用DSC比较克拉霉素和枸橼酸克拉霉素的固体特点，比较二者在不同pH下的溶解度和特性溶出速率。在酸性条件下，克拉霉素与环糊精作用，溶解度增加。分别以溶剂蒸发法和冷冻干燥法制备了克拉霉素-枸橼酸-βCD三元包合物。以冷冻干燥法制备了克拉霉素-枸橼酸-HP-βCD和克拉霉素-枸橼酸-γCD三元包合物。采用3×3拉丁方设计三药物形式三交叉在比格犬空腹用药后的体内吸

论文目录

• 缩略语说明
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 大环内酯类抗生素的发展
• 1.2 克拉霉素的研究概况
• 1.2.1 克拉霉素的物理化学性质
• 1.2.2 克拉霉素的药效学和药物动力学特点
• 1.2.3 克拉霉素的临床应用概况
• 1.2.4 克拉霉素与其他药物的相互作用
• 1.2.5 克拉霉素剂型的研制
• 1.3 研究的目的和方案
• 第二章 克拉霉素缓释包衣微丸的制备
• 2.1 实验材料和仪器
• 2.2 高效液相色谱法测定克拉霉素含量
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 标准曲线的绘制
• 2.2.3 精密度和回收率的测定
• 2.2.4 含量测定
• 2.3 克拉霉素缓释包衣微丸的制备
• 2.3.1 微晶纤维素空白丸芯
• 2.3.2 克拉霉素丸芯
• 2.3.3 克拉霉素包衣微丸
• 2.4 克拉霉素缓释包衣微丸释放度的测定
• 2.4.1 克拉霉素在体外释放介质中稳定性
• 2.4.2 克拉霉素在体外释放介质中溶解度
• 2.4.3 克拉霉素缓释胶囊释放度的测定方法
• 2.4.4 克拉霉素缓释胶囊释放度的比较
• 2.5 讨论
• 2.5.1 克拉霉素缓释包衣微丸的设计
• 2.5.2 包衣微丸的释药机理
• 2.5.3 克拉霉素缓释包衣微丸体外释放度分析
• 2.5.4 克拉霉素含量测定方法的选择
• 2.5.5 丙烯酸树脂水分散体包衣材料的应用
• 第三章 克拉霉素缓释包衣微丸在健康人体内药物动学初步研究
• 3.1 实验材料和仪器
• 3.2 克拉霉素缓释包衣微丸生物利用度的测定
• 3.2.1 色谱条件
• 3.2.2 血浆样品的处理方法
• 3.2.3 分析方法确证
• 3.2.4 人体内药动学研究方法
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 血药浓度测定结果
• 3.3.2 药动学参数计算结果
• 3.3.3 相对生物利用度
• 3.3.4 体内体外相关性研究结果
• 3.4 讨论
• 3.4.1 LC/MS/MS定量测定血浆样品中克拉霉素的选择和优化
• 3.4.2 两种克拉霉素缓释微丸的体内吸收分析
• 3.4.3 缓释制剂的体外释放和体内吸收相关性
• 第四章 枸橼酸克拉霉素的制备和溶解性质研究
• 4.1 实验材料和仪器
• 4.2 枸橼酸克拉霉素盐的制备
• 4.3 枸橼酸克拉霉素的确证
• 4.4 枸橼酸克拉霉素盐的溶解度的测定
• 4.4.1 溶液 pH值测定
• 4.4.2 枸橼酸克拉霉素和克拉霉素表观溶解度的测定
• 4.5 枸橼酸克拉霉素的特性溶出速率的测定
• 4.6 讨论
• 4.6.1 克拉霉素与枸橼酸盐溶解度的比较
• 4.6.2 克拉霉素与枸橼酸盐的特性溶出速率的比较
• 第五章 克拉霉素三元包合物的研制
• 5.1 实验材料和仪器
• 5.2 克拉霉素不同介质中溶解度的考察
• 5.2.1 克拉霉素在不同环糊精水溶液中溶解度
• 5.2.2 克拉霉素在枸橼酸-环糊精中溶解度
• 5.3 克拉霉素-枸橼酸-βCD三元包合物的制备
• 5.3.1 溶剂蒸发法
• 5.3.2 冷冻干燥法
• 5.4 克拉霉素-枸橼酸-HPβCD及γCD三元包合物的制备
• 5.5 克拉霉素三元包合物的确证
• 5.5.1 DSC法
• 5.5.2 X射线衍射法
• 5.5.3 扫描电子显微镜法
• 5.5.4 红外光谱法
• 5.6 包合物中药物的含量测定
• 5.6.1 标准曲线的制备
• 5.6.2 方法准确度的测定
• 5.6.3 含量测定
• 5.7 克拉霉素三元包合物溶出度的测定
• 5.8 讨论
• 5.8.1 克拉霉素在βCD，HP-βCD，和γCD溶液中溶解度测定
• 5.8.2 旋转蒸发法和冷冻干燥法制备包合物的比较分析
• 5.8.3 克拉霉素包合物溶出度的比较
• 5.8.4 克拉霉素三元包合物可能构象分析
• 第六章 克拉霉素柠檬酸盐和克拉霉素包合物在比格犬体内药物动力学研究
• 6.1 实验材料和仪器
• 6.2 体内受试药物
• 6.3 体内分析方法的建立
• 6.3.1 色谱条件
• 6.3.2 血浆样品的处理方法
• 6.3.3 分析方法确证
• 6.4 三药物形式三周期交叉实验设计在比格犬体内药物动力学研究
• 6.4.1 实验动物
• 6.4.2 服药方案
• 6.4.3 样品采集
• 6.4.4 未知血浆样品测定
• 6.4.5 数据处理
• 6.5 实验结果
• 6.5.1 空腹给药的实验结果
• 6.5.2 食物效应对犬体内药动学的影响
• 6.6 讨论
• 6.6.1 LC/MS/MS法同时测定原形药物和代谢物
• 6.6.2 SAS统计分析软件的应用
• 6.6.3 三种药物形式空腹口服给药后在比格犬体内吸收情况
• 6.6.4 食物对克拉霉素、枸橼酸克拉霉素在比格犬体内吸收情况
• 6.6.5 克拉霉素在比格犬体内的代谢情况
• 第七章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 作者简历
• 博士在读期间发表论文