盐酸普萘洛尔透皮性质及微乳系统研究

论文摘要

经皮给药系统具有能够回避肝脏首过效应,药物释放平稳,给药方便的特点,目前不断有成熟产品上市。但是具有适宜的油水分配系数和较低的给药剂量药物通过经皮给药途径才能够达到体内有效药物浓度。盐酸普萘洛尔由于具有高度水溶性和较高的治疗剂量被选定为模型药物。萜类是目前公认的安全有效促渗剂,尤其是对于水溶性化合物。本文首先考察了不同结构(醚类、单环单萜、双环单萜和倍半萜)代表萜类促渗剂对盐酸普萘洛尔透皮性质的影响。实验选用的萜均能显著增加药物透皮速率、减少迟滞时间。进一步研究表明,上述萜能够不同程度增加药物角质层分配系数、改善角质层脂质流动性,对于脂质含量却没有影响。活化能实验结果表明,桉树脑和薄荷醇显著减小模型药物透皮活化能,薄荷醇与对照组比较没有显著差异,冰片、樟脑和红没药醇存在下,药物的透皮活化能显著增加。通过混合油相法确定了两个系统盐酸普萘洛尔微乳制剂的组成成分,并分别对两个系统进行相图绘制。根据相图特点,分别对两个系统采用单纯形网格法和单因素轮换法进行优化。优化结果:系统1为水19%,苯甲醇40%,吐温20 28%,丙二醇12%,系统2为水12.64%,油酸55.28%,吐温80 15.79%,乙醇15.79%。两系统均有良好的稳定性。由于系统2优化微乳具有更高的透皮速率(41.01μg/cm2h),因此对其进行离子对、角质层含水量、萜类促渗剂和增稠剂因素对透皮性质考察。离子对中,对硝基苯甲酸对优化微乳增渗作用显著。通过适量添加胆固醇不仅改变角质层含水量,增加优化微乳的透皮速率,同时使药物透皮吸收更加平稳。5%薄荷醇对微乳透皮速率影响大于离子对等因素。在使用薄荷醇基础上,增稠剂中aerosil200能够在不改变微乳结构情况下增加该制剂的黏度,结合体外实验确定用于体内实验微乳处方为油酸50.28%,吐温80 15.79%,乙醇15.79%,水12.64%,薄荷醇5.00%,在此基础上按重量添加aerosil200 5%。体内实验表明,微乳组较片剂组T1/2(Ke),Tpeak和MRT均显著提高,Cmax显著降低。这说明微乳组药物释放平稳,维持药效时间长,血药浓度波动小。本论文通过制备盐酸普萘洛尔的透皮微乳,解决了该药作为心血管药物在临床使用时存在的问题,提高了其在治疗过程中的安全性、有效性及患者的顺应性。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 微乳及其在不同给药途径中的应用
• 1.1.1 微乳形成和结构
• 1.1.1.1 微乳的形成
• 1.1.1.2 微乳的结构
• 1.1.2 微乳在药剂学的应用
• 1.1.2.1 微乳在经皮给药中应用
• 1.1.2.2 微乳在眼用制剂中的应用
• 1.1.2.3 微乳在口服制剂中的应用
• 1.1.2.4 微乳在鼻腔给药中的应用
• 1.1.2.5 微乳在注射给药中的应用
• 1.2 盐酸普萘洛尔在临床应用
• 第二章 处方前研究工作
• 2.1 盐酸普萘洛尔含量分析方法建立
• 2.1.1 材料
• 2.1.2 实验仪器
• 2.1.3 试验动物
• 2.1.4 系统适应性实验
• 2.1.4.1 色谱条件
• 2.1.4.2 对照品储备液的配制
• 2.1.4.3 方法特异性试验
• 2.1.4.4 标准曲线的绘制
• 2.1.4.5 精密度试验
• 2.1.4.6 定量限和检测限
• 2.1.4.7 加样回收率
• 2.1.4.8 稳定性试验
• 2.1.5 结果与讨论
• 2.1.5.1 方法特异性试验
• 2.1.5.2 标准曲线的绘制
• 2.1.5.3 精密度试验
• 2.1.5.4 定量限和检测限
• 2.1.5.5 回收率试验
• 2.1.5.6 稳定性试验
• 2.2 油水分配系数的测定
• 2.2.1 材料
• 2.2.2 仪器
• 2.2.3 实验部分
• 2.2.4 结果与讨论
• 2.3 盐酸普萘洛尔经皮渗透性的研究
• 2.3.1 材料
• 2.3.2 仪器
• 2.3.3 不同浓度对盐酸普萘洛尔透皮性质影响
• 2.3.3.1 实验部分
• 2.3.3.2 结果与讨论
• 2.3.4.pH 值对盐酸普萘洛尔透皮性质影响
• 2.3.4.1 实验部分
• 2.3.4.2 结果与讨论
• 2.4 本章小结
• 第三章 萜类对盐酸普萘洛尔透皮性质影响与促渗机制研究
• 3.1 材料
• 3.2 仪器
• 3.3 实验动物
• 3.4 实验部分
• 3.4.1 离体鼠皮的制备
• 3.4.2 角质层的制备
• 3.4.3 付利叶变换红外光谱
• 3.4.4 差热分析
• 3.4.5 溶解度试验
• 3.4.6 角质层结合试验
• 3.4.7 透皮研究
• 3.4.8 活化能研究
• 3.4.9 数据处理
• 3.5 结果与讨论
• 3.5.1 付立叶变换红外
• 3.5.2 差热分析
• 3.5.3 角质层结合试验
• 3.5.4 渗透试验
• 3.5.5 活化能的计算
• 3.6 本章小节
• 第四章 盐酸普萘洛尔微乳的制备及优化
• 4.1 微乳的结构、制备及鉴别
• 4.1.1 微乳的结构
• 4.1.2 微乳的制备方法
• 4.1.3 微乳及其类型的鉴别
• 4.2 微乳的制备及性质
• 4.2.1 试剂与材料
• 4.2.2 仪器
• 4.2.3 实验动物
• 4.2.4 微乳系统的选择
• 4.2.5 微乳系统1 的制备及优化
• 4.2.6 微乳系统2 的制备及优化
• 4.3 本章小结
• 第五章 不同因素对于优化微乳透皮性质影响
• 5.1 试剂与材料
• 5.2 仪器
• 5.3 实验动物
• 5.4 离子对对微乳药物透皮吸收影响
• 5.4.1 反相离子对的选择
• 5.4.2 离子对浓度对微乳透皮特性的影响
• 5.5 角质层水化程度对优化微乳透皮性质的影响
• 5.5.1 胆固醇的含量对药物透皮性质的影响
• 5.5.2 角质层含水量对微乳中透皮性质影响
• 5.6 不同浓度薄荷醇对优化微乳中药物吸收的影响
• 5.7 优化微乳凝胶化对于优化微乳药物透皮性质影响
• 5.7.1 增稠剂的选择
• 5.7.2 增稠剂浓度对黏度及吸收的影响
• 5.8 本章小结
• 第六章 微乳药物代谢动力学研究
• 6.1 材料
• 6.2 实验仪器
• 6.3 实验动物
• 6.4 分析方法的建立
• 6.4.1 试验方法
• 6.5 动物试验方案
• 6.5.1 试验方法
• 6.5.2 结果与讨论
• 6.6 药代动力学参数计算及统计
• 6.6.1 药代动力学参数计算
• 6.6.2 统计学计算
• 6.7 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 致谢