论文摘要
研究背景遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagictelangiectasis,HHT）,又称Osler-Rendu-Weber综合征,1864年该病由Sutton首次报道,是一种少见的常染色体显性遗传性出血性疾病,外显率随年龄增加而增高,40岁时外显率可高达97%～100%。临床表现为皮肤粘膜红色或紫红色斑状、点状、细丝状或网状毛细血管扩张。可伴有皮肤粘膜和内脏的反复出血,最常见的症状为鼻出血,还可出现肺动静脉畸形（PAVM）、脑动静脉畸形（CAVM）等。临床一般可分为HHT1、HHT2两种表型,HHT1发病较早,临床表现较为严重,且出现PAVM等的可能性更大。本病基本病理改变为血管壁变薄、弹力纤维和平滑肌缺乏、血管迂曲或扩张,部分内皮细胞发生退行性变,内皮细胞连接缺损,病变血管可因轻微的外力或血管内血流压力作用发生破裂而出血。HHT1型由定位于9q34的ENG基因（endoglin,OMIM 131195）突变引起。HHT2型由定位于12q13的ALK1基因（activin receptor-like kinase 1,OMIM 601284）突变引起。到目前为止,所有已经报道的ENG基因突变位点已经超过160个,ALK1基因突变超过130个,这些突变包括错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片段缺失突变、小片段插入突变等。目的报道一个中国汉族HHT2型家系,研究该家系ALK1基因突变情况,为基因诊断和遗传咨询提供科学依据。方法调查一个中国HHT2型家系情况,收集整理家系资料并采集该家系成员的外周血样标本,利用改良盐析法提取外周血白细胞中的DNA,设计覆盖ALK1基因所有外显子编码区及其侧翼的10对引物,通过对PCR反应产物直接测序进行序列分析。结果该家系中所有患者均出现ALK1基因的错义突变c.1010T＞C（p.L337P）,即第1010位碱基由胸腺嘧啶（T）突变为胞嘧啶（C）,使得ALK1基因第7号外显子第337位密码子由CTG变为CCG,导致正常的亮氨酸被脯氨酸替代,该家系中的所有健康者及100例无血缘关系的正常人均未发现此突变。结论ALK1基因的错义突变c.1010T＞C（p.L337P）是导致该家系临床表型的主要原因。
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