论文摘要
神经病理性疼痛是医学领域的挑战性研究课题,目前发病机制不清,尚缺乏有效的治疗措施,因此寻求新的药物显得非常迫切而对其发病机理的研究是寻找药物作用靶点的基础。脊髓背角神经元在疼痛的感知和传递中发挥重要作用脊髓背角神经元接受外周感觉神经的传入,然后将这些信息再传递到大脑,并接受和整和从大脑传来的下行控制信号。许多对疼痛传递有重要作用的分子位于脊髓背角,外周神经损伤引起中枢敏化的原因可能是脊髓背角生物化学特性发生了改变。目前研究显示外周神经损伤引起初级感觉神经元的基因表达发生改变,但是对脊髓背角基因调控方面的研究却很少。因此研究外周神经损伤后脊髓背角基因表达的变化对探索神经病理性疼痛的机制非常重要。本实验通过观察CCI模型大鼠坐骨神经损伤后不同时间内GAP-43mRNA表达的改变以及腹腔注射氯胺酮、可乐定对这种改变的影响,探讨受损初级感觉神经元上交感神经性纤维异位支配及NMDA受体对GAP-43mRNA表达之间的作用及交感神经、NMDA受体、GAP-43mRNA表达三者之间的关系。第一部分腹腔注射氯胺酮对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛效应目的研究氯胺酮对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛作用,并探讨其可能机制。方法雄性SD大鼠36只,随机分为假手术组（Sham）、对照组（CCI）和实验组（K）3组,每组12只。CCI及K组制作CCI模型,Sham组行假手术。Sham、CCI组腹腔内注射生理盐水1ml,K组腹腔内注射氯胺酮（10mg/kg）1ml。各组皆于术后即刻给药,并分别于术前和术后3、7、14天测定机械缩足反射阈值和热刺激反射潜伏期,三组术后3、7、14天痛阈测试完毕后各取4只大鼠处死,取其腰段脊髓-80℃冻存测定其GAP-43mRNA的含量。结果与Sham组比较,CCI组及K组术后3d开始热痛阈及机械痛阈显著降低（P＜0.05）;与CCI组比较,K组术后7d、14d热痛阈及机械痛阈显著升高（P＜0.05）;与Sham组比较,CCI组及K组术后各时间点GAP-43mRNA表达明显增高（P＜0.05）;K组第7天GAP-43mRNA表达明显低于CCL组（P＜0.05）。结论腹腔注射一定剂量的氯胺酮能抑制神经病理性疼痛大鼠机械性触诱发痛和热痛觉过敏,具有显著的镇痛作用,其机制可能与氯胺酮减少大鼠DRG中GAP-43mRNA的表达,抑制中枢敏化的形成有关。第二部分腹腔注射可乐定对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛效应目的研究可乐定对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛作用,并探讨其可能机制。方法雄性SD大鼠36只,随机分为假手术组（Sham）、对照组（CCI）和实验组（CL）3组,每组12只。CCI及CL组制作CCI模型,Sham组行假手术。Sham、CCI组腹腔内注射生理盐水1ml,CL组腹腔内注射可乐定（1mg/kg）1ml。各组皆于术后即刻给药,并分别于术前和术后3、7、14天测定机械缩足反射阈值和热刺激反射潜伏期,三组术后3、7、14天痛阈测试完毕后各取4只大鼠处死,取其腰段脊髓-80℃冻存测定其GAP-43mRNA的含量。结果与Sham组比较,CCI组及CL组术后3d开始热痛阈及机械痛阈显著降低（P＜0.05）;与CCI组比较,CL组术后7d、14d热痛阈及机械痛阈显著升高（P＜0.05）;与Sham组比较,CCI组及CL组术后各时间点GAP-43mRNA表达明显增高（P＜0.05）;CL组GAP-43mRNA表达明显低于CCL组（P＜0.05）。结论腹腔注射一定剂量的可乐定能抑制神经病理性疼痛大鼠机械性触诱发痛和热痛觉过敏,具有显著的镇痛作用,其机制可能与可乐定减少大鼠DRG中GAP-43mRNA的表达,抑制交感神经纤维的芽生、重构有关。第三部分腹腔联合注射氯胺酮及可乐定对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛效应目的研究氯胺酮及可乐定对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛作用,并探讨其可能机制。方法雄性SD大鼠48只制作CCI模型并随机分为4组:生理盐水组（Saline）、氯胺酮组（K）,可乐定组（CL）和氯胺酮+可乐定（KC）组,每组12只。Saline组腹腔注射生理盐水1ml,K组腹腔注射氯胺酮（10mg/kg）;CL组腹腔注可乐定（1mg/kg）;KC组腹腔注射氯胺酮（5mg/kg）+可乐定（0.5mg/kg）。各组皆于术后即刻给药,并分别于术前和术后3、7、14天测定机械缩足反射阈值和热刺激反射潜伏期,四组术后3、7、14天痛阈测试完毕后各取4只大鼠处死,取其腰段脊髓-80℃冻存测定其生长相关蛋白-43（GAP-43）mRNA的含量。结果与术前比较,各组术后3d开始热痛阈及机械痛阈显著降低（P＜0.05）;与Saline组比较,K组、CL组、KC组术后7d,14d热痛阈及机械痛阈有显著升高（P＜0.05）,各时间点GAP-43mRNA表达明显增高（P＜0.05）;与术后7dK组和CL组比较,KC组的热痛阈及机械痛阈值升高较更明显（P＜0.05）,GAP-43mRNA表达明显降低（P＜0.05）。结论氯胺酮与一定剂量的可乐定联合应用能抑制神经病理性疼痛大鼠机械性触诱发痛和热痛觉过敏的形成,减少大鼠DRG中GAP-43mRNA的表达,具有显著的协同镇痛作用。
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