原发性肾病综合征基因多态性与激素敏感性和中医证型的关联研究

论文摘要

目的通过分析成人原发性肾病综合征患者候选基因多态性与激素敏感性、候选基因型与中医辨证分型、候选基因型与肾脏病理类型以及病理类型与中医证型的关联性,探讨肾综患者激素敏感性个体差异可能的原因以及中医证型的规律,为临床治疗该病使用激素制定个体化方案和中医辨证规律提供依据,从而提高成人难治性原发性肾病综合征的临床疗效。方法通过阅读文献筛选出原发性肾病综合征易感基因（NPHS1和NPHS2）、激素耐药相关基因（ABCB1）、激素受体相关基因（GR）、纤溶与凝血系统相关基因（PAI-1）。选择广州中医药大学第一附属医院肾病科2008年1月～2010年10月期间符合条件的住院患者200例,其中激素敏感组87例,激素不敏感组113例,并设健康对照组40例,病例组进行常规检查,中医证型的分析,病例组与对照组则同时进行相关基因突变位点的检测及多态性、基因型分析。采集数据后,分别进行NPHS1-3（G349A）、NPHS2-5 （686G/A、695C/T）、ABCB1-21（G2677T）、ABCB1-26（C3435T）、GR-2（ER22/23EK）和PAI-1（6754G/4G）基因位点的多态性与激素敏感性、中医证型的关联研究,最后采用多元Logistic回归再进行多因素分析相互关联性。采用SPSS13.1统计分析软件处理数据及统计分析,双侧检验,P<0.05为有意义。结果①NPHS2-5（686G/A、695C/T）和GR-2（ER22/23EK）没有检测到基因多态性。②ABCB1-21（G2677T/A）激素敏感组有49例（56.3%）发生多态性改变,其中杂合子41例、TT型8例,激素不敏感组有74例（65.5%）发生多态性改变,其中杂合子65例、TT型9例（P=0.339）；③ABCB1-26（C3435T）激素敏感组有49例（56.3%）发生多态性改变,其中CT型38例、TT型11例,激素不敏感组有63例（55.8%）发生多态性改变,其中CT型55例、TT型8例（P=0.393）。④NPHS1-3（G349A）激素敏感组有60例（69%）发生多态性改变,其中GA型42例、AA型18例；激素不敏感组有90例（79.6%）发生多态性改变,其中GA型51例、AA型39例；PNS组纯合突变AA型在激素不敏感组出现频率较与敏感组高（P=0.019）；各病理类型比较,从型在膜性肾病PNS中出现频率较高（P=0.039）；微小病变PNS的激素敏感与不敏感组比较,AA型在不敏感组出现频率较高（P=0.006）。⑤PAI-1（6754G/4G）激素敏感组有42例（48.3%）发生多态性改变,其中4G5G型34例、5G5G型8例,激素不敏感组有57例（50.4%）发生多态性改变,其中4G5G型42例、5G5G型15例；病例组与健康对照组比较,PAI-1基因4G4G型与4G5G型的出现频率较高（P均=0.000）；激素敏感组与激素不敏感组的基因型构成无明显差异；各病理类型的PAI-1基因多态性亦无明显差异,各病理类型按激素敏感性分组亦未发现PAI-1基因多态性有明显差异。⑥各中医证型与NPHS1、ABCB1-21、ABCB1-26、PAI-1基因多态性的卡方检验（包括两两比较）,P均>0.05,没有发现各个基因的多态性与中医证型有关系。多因素logistic回归分析：①以各基因突变为因变量,各病理类型、各中医证型为自变量进行分析,结果提示NPHS1-3 （G349A）基因的突变与膜性肾病PNS具有正相关关系（P=0.021）；ABCB1-21、ABCB1-26、PAI-1基因多态性与病理类型、中医证型的相关性均不明显。②以各病理类型为因变量,各基因突变、各中医证型为自变量进行分析,提示微小病变PNS与风湿证正相关（P=0.002）；系膜增生性PNS患者与阴虚证正相关（P=0.003）；局灶节段性肾小球硬化PNS与阳虚证负相关（P=0.047）；膜性肾病PNS与NPHS1-3 （G349A）基因AA型具有正相关性（P=0.014）,其中医证型与风湿证（P=0.033）、湿热证（P=0.014）负相关；IgA肾病NS型与阴虚证正相关（P=0.000）。③以各中医证型为因变量分析,结果没有发现中医证型与基因突变有相关关系；阳虚证与膜性肾病PNS正相关（P=0.017）,与IgA肾病NS型负相关（P=0.019）；阴虚证与IgA肾病NS型正相关（P=0.029）,与微小病变（P=0.024）、膜性肾病PNS（P=0.017）负相关；风湿证与膜性肾病PNS负相关（P=0.047）；湿热证与微小病变（P=0.022）、系膜增生性（P=0.001）、局灶节段性肾小球硬化PNS（P=0.023）正相关；血瘀证与微小病变PNS（P=0.023）、IgA肾病NS型（P=0.001）负相关。④以激素敏感度为因变量,基因多态性、中医证型、病理类型、年龄、病程为自变量分析,结果提示激素不敏感与患者年龄正相关（P=0.003）,病理类型中与局灶节段性肾小球硬化PNS（P=0.031）、膜性肾病PNS（P=0.024）正相关,中医证型中与风湿证（P=0.041）、阳虚证（P=0.005）负相关。结论①在PNS患者中,PAI-1的基因型4G4G、4G5G发生率较健康对照组高。②NPHS1的纯合突变AA型激素不敏感组出现频率较激素敏感组高,膜性肾病较非膜性肾病出现频率高,微小病变PNS中激素不敏感组出现频率较敏感组高,提示NPHS1的纯合突变AA型可能与激素不敏感相关。③未发现候选基因型与中医辨证分型的明显关联。④属阳（气）虚证、风湿证的PNS对激素相对较敏感,阴虚证对激素相对不敏感。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 引言
• 第一部分 文献研究
• 1 PNS是常见病、多发病,耗费大量卫生资源
• 2 激素不敏感的PNS属难治病
• 3 激素治疗的局限性
• 4 中西医结合治疗PNS具有优势
• 5 影响糖皮质激素敏感性的相关因素
• 5.1 PNS激素效应的基因多态性
• 5.2 病理类型
• 5.3 脂质相关
• 5.4 个体差异
• 第二部分 研究方法及结果
• 1 研究内容
• 2 研究方案设计
• 2.1 研究方法
• 2.2 技术路线图
• 2.3 研究对象
• 2.4 检测方案
• 2.5 统计学方法
• 3 研究结果
• 3.1 一般情况
• 3.2 各检测基因多态性
• 3.3 基因突变与病理类型、中医证型关系
• 3.4 病理类型与基因突变、中医证型关系
• 3.5 中医证型与基因突变、病理类型关系
• 3.6 激素敏感度与基因多态性、中医证型、病理类型、年龄、病程关系
• 4 结论
• 第三部分 讨论
• 结语
• 参考文献
• 附录
• 在学期间发表论文情况
• 致谢