培哚普利及其中间体的合成工艺研究

论文摘要

培哚普利（Perindopril），作为无巯基的ACE抑制剂，主要用于治疗原发性高血压与心力衰竭，于1989年在法国首次上市。它不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作用时间更长，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。目前国内还没有培哚普利的工业化生产工艺。开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本文以L-正缬氨酸和（2S，3aS，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸等为关键中间体，采用活性酯法制备培哚普利。详细研究了中间体的合成工艺并优化了工艺条件。以正戊酸为原料，经一锅煮反应完成酰氯化、溴化两步反应，得到α-溴代戊酰氯。酰氯化反应中，氯化亚砜与正戊酸物质的量之比为1.1∶1，以二氯乙烷为溶剂，室温反应4h：溴化反应中，溴素与正戊酸物质的量之比为1.1∶1，两步总收率84.7％。再以一锅煮完成α-溴和酰氯的两个氨化过程，得到α-氨基正戊酰氨。反应过程中，氨与α-溴代戊酰氯物质的量比为16∶1，以二氯乙烷为溶剂，较合适的反应温度和压力分别是100℃和5.1MPa，粗品收率88.7％。针对氨化过程压力高和设备要求高的特点，研究α-溴代戊酰氯的管道化氨解工艺，得到了较合适的工艺条件：反应温度90℃，反应压力6.5MPa，物料停留时间10min，氨与α-溴代戊酰氯的摩尔比为12∶1，收率89.2％。管道化氨化工艺具有设备简单、投资省、高压反应体系的安全性好、连续化生产污染排放强度均匀并容易控制等优点，本研究为该管道化工艺的工业化提供了必要的基础数据。以L-酒石酸为拆分剂与α-氨基正戊酰氨作用得到L-酒石酸·α-氨基戊酰胺的1∶2盐，经离子交换、水解后即得产物L-正缬氨酸，比旋光度[α]D20=+22.6（c=10，20％盐酸），三步总收率26.7％。以D-酒石酸为拆分剂，从拆分废液中分离出D-正缬氨酸，[α]D20=-21.75（c=10，20％盐酸）。所用的L-酒石酸的回收率为33.3％，D-酒石酸的回收率为53.3％，离子交换树脂经处理后可循环使用。分别采用氯化亚砜法、氯化氢法制备L-正缬氨酸乙酯盐酸盐，得到92.4％、83.5％的收率，其中，氯化亚砜法中，氯化亚砜与L-正缬氨酸物质的量之比为1.2∶1，在乙醇中回流反应3h。另采用离子交换树脂法制备了L-正缬氨酸乙酯，收率85.3％。L-正缬氨酸乙酯与丙酮酸在弱碱性条件下，5％Pd-C催化，0.5MPa，20℃进行催化加氢，还原胺化得到N-[（S）-1-乙氧羰基丁基]-（S）-丙氨酸，收率79.9％，[α]D20=+4.6（c=1，EtOH）。提出了反应过程中丙酮酸支链羧基上的氢与乙氧羰基的羰基氧形成氢键，缔合成一个八元环状结构的作用机制。这种“分子内氢键促成还原底物亚胺形成八元环状结构”机制的提出能很好的解释上述还原胺化具有立体选择性的原因，并对类似结构的亚胺化合物的选择性还原有一定的指导意义。分别采用了拆分法和定向合成法合成（S）-二氢吲哚-2-羧酸，其中拆分法以邻硝基甲苯为原料，经缩合、硝基还原、杂环还原、水解制得二氢吲哚-2-羧酸外消旋体，总收率40.6％。其中，杂环还原采用了Pd-C催化加氢，较金属-酸还原体系环境更友好，成本更低。采用了新的拆分试剂L-肉碱草酸盐，经酰化、酯化、部分结晶、水解得到（S）-二氢吲哚-2-羧酸，收率32.0％，[α]58920=-26.5（c=1.0，DMSO）。定向合成法以L-苯丙氨酸为手性源，经氯化、环合、还原三步反应，定向合成（S）-二氢吲哚-2-羧酸的工艺路线，三步总收率30.1％。氯化步骤以四氯化碳为溶剂，氯气为卤化剂，在30℃下反应，得产品2，4-二氯-L-苯丙氨酸，收率72.6％；环合步骤以二乙醇胺为溶剂，氯化亚铜为催化剂，在140℃下进行，收率64.4％，[α]58920=-16.3（c=1.0，DMSO）；6-氯-（S）-二氢吲哚-2-羧酸在钠／叔丁醇体系中还原脱卤，得产品（S）-二氢吲哚-2-羧酸，收率78.0％，[α]58920=27.5（c=1.0，DMSO）。所得（S）-二氢吲哚-2-羧酸于5％Pd-C催化下，6.0MPa，40℃下反应10h催化加氢得到（2S，3aS，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸，收率75％。再在对甲苯磺酸催化下，与苄醇酯化，得到（2S，3aS，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率90.6％。N-[（S）-1-乙氧羰基丁基]-（S）-丙氨酸与（2S，3aS，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐经缩合、催化加氢、成盐后，即得产品培哚普利叔丁胺盐。缩合过程中以乙酸乙酯为溶剂，（2S，3aS，7aS）-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐：N-[（S）-1-乙氧羰基丁基]-（S）-丙氨酸：二环己基碳化二亚胺：1-羟基苯并三唑=1∶1.1∶1.5∶1.5，粗品收率81％；然后以5％Pd-C催化加氢脱苄基得培哚普利粗品，将培哚普利粗品溶于乙酸乙酯中后，加入叔丁胺成盐，得培哚普利叔丁胺盐，两步收率82.8％。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 前言
• 1.1 培哚普利简介
• 1.2 培哚普利的药代动力学
• 1.3 培哚普利的临床药理作用
• 1.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机理
• 1.3.2 培哚普利对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用
• 1.3.3 培哚普利对其它体液和神经内分泌的影响
• 1.3.4 培哚普利对神经系统的影响
• 1.3.5 培哚普利对心脏和血管结构及功能的影响
• 1.3.6 培哚普利对肾脏的影响
• 1.3.7 培哚普利对代谢的影响
• 1.4 培哚普利的国内外现状
• 1.5 培哚普利的构型及需要解决的问题
• 第二章 培多普利合成路线综述
• 2.1 培哚普利的合成路线
• 2.2 关键中间体L-正缬氨酸（7）的合成
• 2.2.1 拆分法
• 2.2.1.1 化学拆分法
• 2.2.1.2 生物拆分法
• 2.2.2 化学合成法
• 2.2.2.1 手性助剂诱导的不对称合成
• 2.2.2.2 不对称催化氢化
• 2.2.3 生物合成法
• 2.2.3.1 由α-羰基正戊酸（13）转化
• 2.2.3.2 由α-氨基酸酯水解
• 2.3 关键中间体（2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸（6）的合成
• 2.3.1 以1,3-丁二烯为原料合成
• 2.3.2 乙酯还原法
• 2.3.3 直接还原法
• 2.3.4 分子内缩合法
• 第三章 培哚普利的逆合成分析及合成路线设计
• 3.1 培哚普利的逆合成分析
• 3.2 培哚普利的合成路线设计
• 3.3 培哚普利的关键中间体合成路线设计
• 3.3.1 N-[（S）-1-乙氧羰基丁基]-（S）-丙氨酸（4）合成路线设计
• 3.3.2 （2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸（6）合成路线设计
• 3.4 选题背景与论文内容
• 3.4.1 选题背景
• 3.4.2 论文内容
• 第四章 L-正缬氨酸的合成
• 4.1 L-正缬氨酸的合成方法回顾
• 4.2 实验仪器与试剂
• 4.2.1 实验仪器
• 4.2.2 实验试剂
• 4.3 α-溴代戊酰氯（20）的合成
• 4.3.1 实验部分
• 4.3.2 检测方法
• 4.3.3 结果讨论
• 4.4 α-氨基戊酰胺（21）的合成
• 4.4.1 实验部分
• 4.4.2 α-氨基酰胺检测方法
• 4.4.3 结果讨论
• 4.5 α-溴代戊酰氯（20）管道化氨解合成α-氨基戊酰胺（21）
• 4.5.1 反应设备
• 4.5.2 流程简述
• 4.5.3 结果讨论
• 4.6 α-氨基戊酰胺（21）的拆分
• 4.6.1 实验部分
• 4.6.2 结果讨论
• 4.7 α-氨基戊酰胺盐（22b）的离子交换及水解
• 4.7.1 实验部分
• 4.7.2 检测方法
• 4.7.3 结果讨论
• 4.8 D-正缬氨酸（27）的提取
• 4.8.1 实验部分
• 4.8.2 检测方法
• 4.9 L-正缬氨酸（7）的酯化
• 4.9.1 实验部分
• 4.9.1.1 氯化亚砜法
• 4.9.1.2 氯化氢法
• 4.9.2 检测方法
• 4.9.3 结果讨论
• 4.10 强酸性阳离子交换树脂催化L-正缬氨酸（7）的酯化
• 4.10.1 实验部分
• 4.10.2 检测方法
• 4.10.3 结果讨论
• 4.11 本章小结
• 第五章 （2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸的合成
• 5.1 （2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸的合成方法回顾
• 5.2 实验仪器和试剂
• 5.3 拆分法合成（S）-二氢吲哚-2-羧酸（15）
• 5.3.1 实验部分
• 5.3.1.1 邻硝基丙酮酸乙酯钾盐的合成
• 5.3.1.2 吲哚-2-羧酸乙酯的合成
• 5.3.1.3 二氢吲哚-2-羧酸乙酯的合成
• 5.3.1.4 二氢吲哚-2-羧酸的合成
• 5.3.1.5 2-氯甲酰基二氢吲哚的合成
• 5.3.1.6 （R）-3-[（R,S）-二氢吲哚-2-羧酸]-4-三甲基铵基丁酸-草酸盐的合成
• 5.3.1.7 （S）-二氢吲哚-2-羧酸的合成
• 5.3.2 结果讨论
• 5.4 手性源定向合成（S）-二氢吲哚-2-羧酸（15）
• 5.4.1 2,4-二氯-L-苯丙氨酸（24）的合成
• 5.4.1.1 实验部分
• 5.4.1.2 结果讨论
• 5.4.2 6-氯-（S）-二氢吲哚-2-羧酸（25）的合成
• 5.4.2.1 实验部分
• 5.4.2.2 结果讨论
• 5.4.3 （S）-二氢吲哚-2-羧酸（15）的合成
• 5.4.3.1 实验部分
• 5.4.3.2 结果讨论
• 5.4.4 （2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸（6）的合成
• 5.4.4.1 实验部分
• 5.4.4.2 结果讨论
• 5.5 本章小结
• 第六章 培哚普利及其叔丁胺盐的合成
• 6.1 培哚普利的合成方法回顾
• 6.2 实验仪器和试剂
• 6.3 N-[（S）-1-乙氧羰基丁基]-（S）-丙氨酸（4）的合成
• 6.3.1 实验部分
• 6.3.2 结果讨论
• 6.4 （2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐（27）的合成
• 6.4.1 实验部分
• 6.4.2 结果讨论
• 6.5 （2S,3aS,7aS）-1-[2-[1-（乙氧羰基）-（S）-丁氨基]-（S）-氧代丙基]-八氢吲哚-2-羧酸苄酯（28）的合成
• 6.5.1 实验部分
• 6.5.2 结果讨论
• 6.6 培哚普利及其叔丁胺盐的合成
• 6.6.1 实验部分
• 6.6.2 结果讨论
• 6.7 本章小结
• 第七章 结论
• 7.1 L-正缬氨酸及其酯的合成
• 7.2 （2S,3aS,7aS）-八氢吲哚-2-羧酸的合成
• 7.3 培哚普利的合成
• 7.4 创新点
• 参考文献
• 攻读博士期间取得的科研成果
• 致谢