论文摘要
慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）严重危害人类健康,全球每年约50120万人死于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染相关的肝衰竭、肝硬化,甚至原发性肝细胞癌。有效抗病毒治疗可以明显降低HBV相关肝硬化、肝细胞癌的发生率。以血清HBsAg消失和出现抗-HBs为特征的HBsAg血清学转换是成功获得对HBV感染的免疫学应答和最接近临床治愈的标志。目前临床应用的抗病毒药物主要包括干扰素和核苷（酸）类似物,其中核苷（酸）类似物抑制HBV DNA复制效果优于干扰素,口服给药,方便、安全,可提高患者依从性,但需长期规律服药,监测基因耐药突变。而以干扰素为基础的治疗方案在HBsAg消失及血清学转换方面明显优于核苷（酸）类似物,尤其聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon,PEG-IFNα）独特的药代动力学特点、便利的每周1次给药方式,可使患者具有更好的依从性,为疾病的治疗带来良好的前景。我们对河北医科大学第三医院中西医结合肝病科2005年2月至2010年2月门诊及住院CHB患者进行了回顾性分析,对比研究四种核苷（酸）类似物的疗效及安全性,并全面收集了以PEG-IFNα为基础的CHB抗病毒治疗的临床研究文献,对PEG-IFNα单用或联合拉米夫定及单用普通干扰素或拉米夫定治疗对HBsAg转阴或血清学转换效果进行了meta分析,以为优化CHB抗病毒治疗方案提供参考依据。第一部分核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎优化策略的研究目的:对比分析四种核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性,以为临床抗病毒治疗策略的优化提供科学依据。方法:依据2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》,选择河北医科大学第三医院中西医结合肝病科2005年2月至2010年2月门诊及住院CHB患者94例,其中,拉米夫定（100mg,1/日）治疗31例,阿德福韦酯（10mg,1/日）治疗25例,替比夫定（600mg,1/日）治疗22例,恩替卡韦（0.5mg,1/日）治疗16例,疗程均为48周。治疗前及治疗第4、12、24、48周检测肝功能、HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗-HBc,治疗中记录患者不良反应及耐药情况。采用SPSS 13.0软件进行数据处理。计量资料均以中位数表示,符合正态分布且方差齐的效应值采用方差分析,不符合正态分布或方差不齐的效应值采用秩和检验;计数资料以率表示,采用χ2检验,P<0.05为具有统计学意义。结果:核苷（酸）类似物治疗CHB的疗效分析包括生化学应答、病毒学应答和血清学应答。耐药的产生和不良反应可影响患者依从性和疗效。1生化学应答:拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定各组间ALT复常率无显著差异（P>0.05）。2病毒学应答:2.1治疗4、12、24、48周HBV DNA低于检测下限比率:拉米夫定组依次为32.3%、61.3%、61.3%、71%;阿德福韦酯组依次为8%、20%、40%、72%;恩替卡韦组依次为12.5%、81.3%、81.3%、87.5%;替比夫定组依次为18.2%、54.5%、77.3%、77.3%。其中治疗12周,阿德福韦酯组与拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定三组间具有显著性差异（P=0.002,0.000,0.014）;治疗24周,阿德福韦酯组与恩替卡韦或替比夫定组间差异显著（P=0.009,0.010）,其余组间差异无统计学意义（P>0.05）。2.2 HBeAg阳性CHB患者治疗4、12、24、48周HBV DNA低于检测下限比率:拉米夫定组依次为29.2%、58.3%、58.3%、66.7%;阿德福韦酯组依次为0%、0%、33.3%、50%;恩替卡韦组依次为10%、70%、70%、80%;替比夫定组依次为11.8%、52.9%、76.5%、76.5%。其中治疗12周,阿德福韦酯组与拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定三组间具有显著差异（P=0.001,0.001,0.003）;治疗24周,阿德福韦酯组与替比夫定组间差异有显著意义（P=0.029）,其余组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。2.3 HBeAg阴性CHB患者治疗4、12、24、48周HBV DNA低于检测下限比率:拉米夫定组依次为42.9%、71.4%、71.4%、85.7%;阿德福韦酯组依次为15.4%、38.5%、46.2%、92.3%;恩替卡韦组依次为16.7%、100%、100%、100%;替比夫定组依次为40%、60%、80%、80%。治疗12和24周,阿德福韦酯组与恩替卡韦组间差异具有统计学意义（P=0.018,0.044）,其余组间差异均无统计学意义（P>0.05）。3血清学应答:HBeAg阳性患者治疗24、48周HBeAg转阴率:拉米夫定组为12.5%和25%;阿德福韦酯组为0%和25%;恩替卡韦组为50%和30%;替比夫定组为11.8%和17.6%;其中治疗24周,恩替卡韦组HBeAg转阴率显著优于拉米夫定和阿德福韦酯组（P<0.05）,其余组间比较无显著性差异（P>0.05）。HBeAg阳性患者治疗24、48周HBeAg转换率:拉米夫定组为4.2%和8.3%;阿德福韦酯组为0%和8.3%;恩替卡韦组为20%和30%;替比夫定组为5.9%和11.8%;各组间均无统计学差异（P>0.05）。4安全性分析:阿德福韦酯组1例患者在12周出现肾损害,换用恩替卡韦后恢复正常;替比夫定组1例患者于用药4周出现周围神经损害,表现为进行性加重的双足麻木,1例患者在服药48周出现肌痛;拉米夫定组和恩替卡韦组未见明显不良反应。拉米夫定组6例（18.75%）发生耐药突变,其余各组均无耐药突变的发生。结论:1恩替卡韦、替比夫定及拉米夫定均可快速抑制HBV DNA复制,可用于高病毒载量CHB的抗病毒治疗;2阿德福韦酯起效较缓慢,可用于HBV DNA基线水平较低的CHB患者;3随着治疗时间的延长,四种核苷（酸）类似物的抗病毒效果无显著性差异;4耐药检测和治疗方案的优化可提高疗效,改善预后。第二部分聚乙二醇干扰素α为基础抗病毒治疗对慢性乙型肝炎血清HBsAg影响的Meta分析目的:通过Meta分析探讨聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）为基础的抗病毒治疗策略对HBsAg转阴及血清学转换的影响。方法:按照系统评价的原则制定检索策略,电子检索PubMed（19662010）、EMCC（西文生物医学期刊文献服务系统19952010）、Cochran图书馆临床对照试验资料库（Issue 3 of 4,Jul 2010）、CNKI（中国知网19792010）、CHKD（清华同方19942010）,手工检索已发表与未发表的相关文献,检索时间截至2010年11月。由两名评价者独立选择试验、提取数据、交叉核对和进行方法学质量评估。以HBsAg转阴或血清学转换作为疗效判定指标,采用Cochran图书馆提供的RevMan5.0.24.0软件分别对PEG-IFNα,PEG-IFNα联合拉米夫定,普通干扰素和拉米夫定四种治疗方案的效果进行评价,并按照干预措施及随访时间进行亚组分析。结果:共纳入14个研究,2682例慢性乙型肝炎患者,研究发现HBsAg转阴及血清学转换率:1 PEG-IFNα联合拉米夫定组显著高于拉米夫定单药治疗组[OR = 9.41,95% CI（1.18-74.94）,P = 0.03;OR=12.37,95% CI（1.60-95.44）,P = 0.02];但与PEG-IFNα单药治疗组间差异无统计学意义[OR = 1.16,95% CI（0.73-1.85）,P = 0.54;OR = 1.07,95% CI（0.58-1.97）,P = 0.82];2 PEG-IFNα组高于普通干扰素组,尤以HBsAg转阴率两组间差异显著[OR = 4.95,95% CI（1.23-20.00）,P = 0.02];3 PEG-IFNα组HBsAg血清学转换率显著优于拉米夫定组[OR = 14.59,95% CI（1.91-111.49）,P = 0.01]。结论:PEG-IFNα抗病毒治疗有利于慢性乙型肝炎患者HBsAg转阴或血清学转换,而达到临床治愈。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙型肝炎,在实现HBsAg转阴或血清学转换方面,PEG-IFNα为基础的抗病毒方案显著优于普通干扰素及拉米夫定。尽管PEG-IFNα可产生较其他抗病毒药物更高的HBsAg转阴及转换率,但其达到的HBsAg转换率仍较低（约3-6%）,因此,优化抗病毒方案仍有待进一步研究,以提高HBsAg转阴及转换率。
论文目录
相关论文文献
标签：慢性乙型肝炎论文; 拉米夫定论文; 阿德福韦酯论文; 恩替卡韦论文; 替比夫定论文; 聚乙二醇干扰素论文; 干扰素论文;