论文摘要
目的探讨rhGH早期大剂量应用对严重烧伤大鼠肠源性脓毒症、器官损伤及其预后的影响。观察严重烧伤病人休克期开始应用重组人生长激素（rhGH）其脓毒症发生率、多脏器功能障碍综合征（MODS）发生率及死亡率和糖代谢的情况。方法本课题包括动物实验研究和临床应用研究两部分。动物实验研究：选用54只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组、烧伤组和GH组。后两组造成25％TBSAⅢ烧伤，立即腹腔注射地塞米松80mg／kg，从伤后2h开始连续3d分别给予等渗盐水和rhGH(1.33IU·kg-1·d-1)。与伤后4、7和10d，观察肝、脾、肾、肺、肠系膜淋巴结和门、腔静脉血液等组织脏器脓肿发生率、细菌检出率、肝、脾、肾、肺、肠等器官病理与功能改变，以及体重变化和存活率等，同时检测血清内毒素和肿瘤坏死因子α（TNF-α）浓度。临床应用研究：在总结、分析动物实验结果的基础上，结合已有的临床经验，制定优化治疗方案。选择77例严重烧伤病人随机分为伤后24h内开始治疗组（GH1组）、伤后第5d开始治疗组（GH2）和对照组。观察比较3组脓毒症发生率、多脏器功能障碍综合征（MODS）发生率及死亡率和糖代谢情况。结果动物实验部分：1．肉眼观察变化：烧伤后4、7、10d，烧伤组动物肠壁及肠粘膜较对照组明显变薄；肠粘膜发生溃疡、出血呈多发趋势；肠系膜淋巴结（MLN）均不同程度增大或相互融合；内脏器官发生化脓灶数目增多，脓肿发生率分别为41.7％、58.3％和64.6％，化脓灶由小渐大，密度由稀疏变为弥漫；腹壁脂肪随时间推移明显减少，腹壁变薄。而GH组动物，在烧伤后4d，肠壁及肠粘膜较对照组明显变厚，7d、10d其厚度接近对照组，未见明显肠粘膜溃疡及出血；肠系膜淋巴结（MLN）肿大程度明显轻于对照组；内脏器官化脓灶从开始较小、偶发，到后期化脓局限；腹壁较厚，腹腔脏器较丰满。2．呼吸频率、体重及存活率变化烧伤后7d，两组动物呼吸频率均较对照组变浅、变快，但GH组显著低于烧伤组（P＜0.01）；两组体重均较对照组下降，但GH组体重下降明显小于烧伤组（P＜0.05）。两组动物死亡时间为伤后8～10d，GH组动物10d存活率（9／12）大于烧伤组（5／12）。3．细菌学检出情况烧伤后10d，两组共从MLN、肝、脾、肾、肺组织和门、腔静脉血液中检出大肠杆菌、棒状杆菌、肠球菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌葡陶球菌等7种计78株均属肠道常驻菌，以MLN、肺和肝检出率最高。GH组样本细菌检出率显著低于烧伤组（P＜0.01）。4．病理学组织变化伤后10d，回肠：烧伤组肠壁变薄，肠粘膜及绒毛明显萎缩，部分绒毛中央乳糜管扩张，可见粘膜溃疡及出血。GH组肠壁较厚，肠粘膜及绒毛形态结构接近对照组。肝：烧伤组肝局部肝小叶结构破坏，见化脓性感染灶。GH组肝小叶结构基本正常，窦间隙见少许淋巴细胞浸润。脾：两组红、白髓结构基本正常。烧伤组白髓区有少许纤维组织增生。肾脏：烧伤组肾脏局部有化脓性感染灶，部分肾小球破坏或缺如；临近肾小管萎缩、肾小管上皮细胞呈部分玻璃样小滴变性。GH组肾脏结构基本正常，肾小球系膜细胞轻度增生。肺：烧伤组肺脏有化脓性感染灶，肺实变、出血及灶性坏死。感染灶周围肺泡扩张或萎陷。GH组肺脏肺泡隔毛细血管轻度扩张及出血。5．门静脉血清内毒素及腔静脉血清TNF-α含量变化烧伤组和GH组血清内毒素及腔静脉血清TNF-α含量均较对照组明显升高（P＜0.01），在伤后各时相点，GH组明显低于烧伤组（P＜0.01）。6．腔静脉血清肝、肾功能指标变化伤后10d，烧伤组动物血清ALT和Cr均明显高于对照组（P＜0.01），GH组明显低于烧伤组（P＜0.01～0.05），而与对照组差异无统计学意义。虽然两组AST和BUN均明显高于对照组（P＜0.01），但GH组却明显低于烧伤组（P＜0.01～0.05）。临床应用部分：1．脓毒症发生率GH 1组脓毒症发生率为18.52％，其中伤后5d内发生率仅为11.11％，GH 1组脓毒症发生率（P＜0.01）、伤后5d内脓毒症发生率（P＜0.05）不但明显低于对照组，也低于GH 2组；GH 2组脓毒症发生率及伤后5d后发生率虽然较对照组有所降低，但两组间差异无统计学意义。2．MODS发生率及死亡率3组病人MODS均在脓毒症基础上发病。GH 1组MODS发生率仅为3.70％，死亡率为0，其中1例烧伤面积98％TBSA、Ⅲ度面积93％病人亦治愈；GH 1组MODS发生率及死亡率不但低于对照组，也低于GH 2组（3.70％vs13.79％vs19.05％，0vs6.90％vs9.52％），但其差异无统计学意义（P＞0.05）。3．血糖变化GH 1和GH 2组两组血糖水平在14d用药期间均明显高于对照组（／<0．01）；但两组之间用药前和用药后同期相比，血糖差异无统计学意义（P＞0.05）。结论1．肠道作为机体内最大的储菌所和内毒素库，是一极其重要的隐匿性感染源。细菌开始从肠道移居MLN等部位到形成全身性感染是一个渐进的过程，在此过程中，移位的细菌和内毒素及其诱生的炎性介质不仅造成组织器官损害，而且随着时间的推移，感染病变的演变将根据细菌、毒素及炎性介质的毒性或（和）宿主免疫力的改变按照自身规律发展，或炎症好转、或局部化脓、或转为慢性炎症、或炎症扩散形成肠源性脓毒症、脓毒性休克和多脏器功能障碍综合征（MODS）乃至死亡。本研究采用烧伤后免疫抑制动物模型，伤后4、7、10d时，烧伤组动物脏器脓肿发生率分别为41.7％、58.3％和64.6％；伤后7、10d发现烧伤组动物肠、肝、脾、肾、肺等内脏器官均呈现不同程度的病理学改变；器官萎缩、组织结构破坏、急慢性炎症并存，同时肠、肝、肾及肺功能明显异常；烧伤组动物伤后10d死亡率达58.3％（7／12）。说明该动物模型较好的反映严重烧伤后肠源性脓毒症发生、发展及演变的过程。2．rhGH可能在肠粘膜屏障功能的维护、免疫功能的调控、营养状况的改善和组织器官的保护等多个环节上发挥作用。本实验研究结果表明，在烧伤后4、7、10d各时相点与烧伤组比较，GH组动物脏器脓肿发生率、脏器及MLN和血掖细菌检出率均明显降低。伤后10d存活率明显提高。说明在严重烧伤早期阶段应用大剂量rhGH，能减轻肠源性脓毒症，能够减轻组织器官损伤，改善动物愈后，提高动物存活率。3．本研究结果表明，严重烧伤后24h开始应用rhGH，其脓毒症总的发生率及伤后5d内发生率、MODS发生率及死亡率，不但明显低于未应用rhGH治疗组，也明显低于伤后5d歼始应用rhGH治疗组。说明在严重烧伤病人休克期即开始应用rhGH，能够明显降低脓毒症及MODS发生率、提高生存率，而且主要是通过降低早期脓毒症发生率来实现的，但应严密监测血糖变化。