毛细管电泳在三唑醇类化合物手性分离中的应用和机理研究

论文摘要

目前新药研究的一个发展趋势是研制和生产光学纯的药物,由于手性药物的生物活性与其立体构型密切相关。手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一,手性药物分析在手性药物研究中作用越来越重要,成为分析化学领域的热点和难点。毛细管电泳（CE）技术是近20年来发展起来的一种高效、快速、微量的分离分析方法,在手性分析中显示了巨大的潜力,是最有应用前景的手性分离分析手段之一。在毛细管电泳手性分析时,通常将手性选择剂加入缓冲液构建出手性分离环境,由于一对对映体与手性选择剂的作用强弱有差异,导致各自不同的电泳淌度,从而达到手性分离。环糊精是应用最广的手性选择剂,目前毛细管电泳的手性拆分研究主要集中于不同类型的环糊精于不同类型对映体药物之间拆分的实验研究,缺少机理和系统理论研究。本文针对一系列的三唑醇类化合物开展了CE手性分析的应用研究。（1）三种电中性和三种荷电环糊精分别对22个侧链含氟取代的三唑醇类手性化合物的毛细管电泳手性分离研究,对CE手性分析的主要影响因素进行了考察,如pH、CDs浓度、BGE的离子强度等,并建立了一种较好的三唑醇类手性化合物毛细管电泳拆分方法。（2）用最优化条件拆分13对侧链不含氟取代与12对侧链含氟取代的三唑醇类化合物进行比较,寻找此类化合物的CE手性拆分规律,推测环糊精和化合物之间可能的结合位点。同时采用分子对接方法,确定环糊精和对映体包结过程,进而采用分子力学计算结合能,并通过计算机化的分子模型技术从微观角度观察环糊精与对映体的包结作用机制,研究手性识别机理,通过对25对对映体立体场能与静电场能数值加权处理初步建立了分离度与立体场能和静电场能的数学模型,可推测手性拆分的可能性,与毛细管电泳手性拆分的结果进行比较,证明该模型具有较好的预测能力。研究得到结果:（1）丰富发展了经典的“三点作用机制”。（2）研究表明羧甲醚-β-环糊精对三唑醇类化合物的手性拆分结果主要受立体场能的影响。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 一、概述
• 二、毛细管电泳及手性拆分的基本原理
• 1.CE的基本原理
• 2.CE的分离模式
• 3.毛细管电泳手性拆分的基本原理
• 4.环糊精手性识别机理
• 三、本课题研究意义
• 四、本课题研究内容
• 第二章 三唑醇类手性化合物毛细管电泳拆分的应用研究
• 一、6种环糊精对22个侧链苯环含氟取代的三唑醇类化合物的手性分离研究
• 1.材料和方法
• 1.1 仪器与材料
• 1.2 电泳条件
• 1.3 溶液配制
• 2.结果
• 2.1 β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 2.2 甲基-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 2.3 羟丙基-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 2.4 硫酸酯-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 2.5 羧甲醚-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 2.6 二氟代羧甲醚-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 3.讨论
• 3.1 手性选择剂种类对分离的影响
• 3.2 pH值对手性拆分的影响
• 3.3 手性选择剂的浓度对手性拆分的影响
• 3.4 缓冲溶液浓度对分离的影响
• 3.5 运行电压和柱温对分离的影响
• 3.6 对映体分离程度的比较
• 二、13个侧链不含氟取代的三唑醇类化合物的手性分离研究
• 1.材料和方法
• 1.1 仪器与材料
• 1.2 电泳条件
• 1.3 溶液配制
• 2.结果
• 2.1 羟丙基-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 2.2 羧甲醚-β-环糊精为手性选择剂时,对映体的拆分情况
• 3.讨论
• 4.小结
• 第三章 计算机模拟与机理研究
• 一、概述
• 二、经典的手性拆分机理
• 1.三点作用模型
• 2.交互性原则
• 3.包结物形成过程中的作用力
• 三、羧甲醚-B-环糊精与三唑醇类化合物的手性识别研究
• 1.对映体的选择
• 2.GOLD分子对接程序简介
• 3.预算步骤
• 3.1 分子构建、优化及空间搜索方法
• 3.2 异构体构象的优化量子化学
• 3.3 羧甲醚-β-环糊精三维结构构建及分子对接
• 3.4 立体场能、静电场能和结合能加权处理与数学模型建立
• 3.5 羧甲醚-β-环糊精与部分对映体对接结合情况
• 4.结果与讨论
• 4.1 环糊精手性识别的决定部位
• 4.2 内外两部分作用力在手性拆分中的作用和地位
• 4.3 羧甲醚-β-环糊精拆分三唑醇类化合物数学模型的建立
• 4.4 羧甲醚-β-环糊精拆分三唑醇类化合物作用机理探讨
• 5.小结
• 参考文献
• 致谢