无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向脂质体配体的设计、合成及靶向性研究

论文摘要

肝脏疾病是临床上的常见病和多发病，用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等肝脏疾病的药物虽有一定疗效，但无组织和器官选择性，肝药浓度不高，全身副作用大。肝靶向给药系统可将药物选择性导向肝脏部位以降低其对其它组织的毒副作用，提高药物治疗指数。 存在于肝实质细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）是一高效内吞受体，具有高度组织特异性、高亲和力和高容量的特点，这点使得以无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向给药系统有希望成为可应用于临床的靶向给药系统。 在过去三十多年来，已报道了许多由无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物。将半乳糖基人血清白蛋白（Neoglycoalbumin，NGA）作为载体，将其共价连接在药物分子上，如肝靶向抗癌药NGA-DNAQ、肝靶向抗病毒药NGA-ACV和肝靶向抗疟药NGA-PQ。这些肝靶向药物的共同特点是通过半乳糖化蛋白质与药物分子相结合。有研究报道，利用药用蛋白或多肽代替该结合蛋白，直接与半乳糖残基偶联，形成半乳糖化药用蛋白或半乳糖化多肽，如：Gal-IFN α1、Gal-SOD和Gal-Ant-CD3mCaB-TIL等，肝药浓度均较原药提高2～3倍。 研究表明：大分子物质（如蛋白质、多肽、多聚物载体）只要半乳糖化均可赋予肝靶向的特征。脂质体亦可看作一种大分子物质，只要半乳糖化后同样具有肝靶向的特征。有研究利用半乳糖化脂质制备脂质体包裹药物，其与直接将药物半乳糖化相比具有以下优点：脂质体的脂质双分子层包裹药物可保护药物被过早降解，而且可以避免药物干扰受体与配体的识别：使用这种载体可以赋予脂溶性和水溶性药物靶向性，而不需要进行结构修饰，就具有肝靶向性；优化了药物与载体的比例，提高载药量；载体与药物的非共价键结合极利于药物在细胞中通过溶酶体解离、释放原药，而避免在细胞外被溶酶体降解。然而

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 绪论
• 1.肝靶向给药的系统的研究现状
• 2.无唾液酸糖蛋白介导的肝靶向给药系统国内外研究现状
• 第二章 肝靶向胆甾半乳糖苷衍生物的合成研究
• 1.课题设计
• 1.1 胆甾单半乳糖苷化合物的设计
• 1.1.1 3β-胆甾单半乳糖苷化合物的设计
• 1.1.2 3α-胆甾单半乳糖苷化合物的设计
• 1.2 胆甾三半乳糖苷化合物的设计
• 1.3 胆甾五半乳糖苷化合物的设计
• 2.合成路线设计、分析及化合物的结构鉴定
• 2.1 胆甾单半乳糖苷化合物的合成及结构鉴定
• 2.1.1 3β-胆甾单半乳糖苷化合物的合成及结构鉴定
• 2.1.2 3α-胆甾单半乳糖苷化合物的合成及结构鉴定
• 2.2 胆甾三半乳糖苷化合物Ⅲ的合成及结构鉴定
• 2.3 胆甾五半乳糖苷化合物Ⅳ的合成及结构鉴定
• 3.中间体及目标化合物的光谱数据
• 4.讨论与结语
• 5.实验部分
• 第三章 半乳糖化的LPD的肝细胞靶向性研究
• 1.仪器与试药
• 2.实验方法
• 2.1 Gal-LPD的制备
• 2.2 Gal-LPD的细胞转染试验
• 2.3 Gal-LPD的细胞毒性试验
• 3.结果与讨论
• 3.1 配体分子结构对Gal-LPD转染率的影响
• 3.2 带不同电荷的Gal-LPD的转染率比较
• 3.3 转染后不同的孵育时间对转染率的影响
• 3.4 不同的转染剂量对转染率的影响
• 3.5 细胞毒性实验
• 4.小结
• 结论
• 图谱
• 综述
• 致谢
• 作者简介