环糊精改性生物降解聚酯及其药物控制释放系统的研究

论文摘要

聚-ε-己内酯、聚丙交酯由于具有良好的生物降解性、生物相容性和生物可吸收性,在生物医药领域得到广泛的应用。合成两种单体的无规或嵌段共聚物是改善各自性能的一种方法,另一种常用的改性方法是在分子链中引入支化结构。本研究用共聚方法,合成共聚组成为85/15（CL/LA）的聚-ε-己内酯-DL-丙交酯的嵌段共聚物,考查了共聚物作为埋植剂在动物体内、体外的降解行为及其相关性。结果表明,体内、体外降解行为基本相似,降解首先发生在无定形区,开始主要是PLA链段的降解,引起共聚组成发生变化,降解过程中聚合物的结晶度和热焓随降解的进行而升高。该嵌段共聚物形成的埋植剂在体内、体外降解三年后仍保持完好的形状,有望作为长效药物控释制剂的载体。由于环糊精是一类环状多糖化合物,具有特殊的结构和性能,并且是广为使用的药物载体。利用环糊精的亲水性和多羟基的特点,有望对聚酯从亲水性的改善和支化结构的形成两方面同时对聚酯性能加以改善。通过阴离子开环聚合,合成了β-CD为功能端基的聚-ε-己内酯,考查了单体/催化剂的比例、聚合反应温度和时间对聚合物分子量及其分布的影响。结果表明,聚合温度在60～70℃,反应8小时获得单体转化完全、分子量高并且分布较窄的聚合物。PCL链上β-环糊精的引入,使聚合物的吸水率提高,与水的接触角变小,提高了聚合物的亲水性。通过阴离子开环聚合,合成了β-CD为核的星型PCL、PDLLA、PLLA,研究了影响聚合物臂数的反应条件以及聚合物臂数对性能的影响。β-CD上羟基离子化数目决定聚合物臂数,同时影响聚合反应速率和单体的转化率:羟基离子化数目越多形成的臂数越多,引发活性越大,聚合速率也越快;星型结构的聚合物较线性聚合物有较低的熔融温度、结晶度、特性粘度,同时臂数越多,差别越大。相同的条件下,DLLA和LLA两种单体的手性差别对聚合反应速率、聚合结果没有影响。以BSA为模型蛋白,用W/O/W法制备了含药微球,考查了线性PCL和不同臂数星型PCL微球的降解行为和药物释放行为。结果表明,分子量相近的情况下,星型聚合物的降解速率较线性聚合物的降解速率快,而且臂数越多,降解越快;与线性聚合物相比,星型聚合物形成的微球载药量高,突释量小,释放速率快,而且支化程度越高,释放速率越趋于平缓。当分子量大于一定值后,降解释放速率主要受分子量影响,臂数的影响不明显。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 前言
• 1.1 生物降解型聚酯的功能化与亲水性的改善
• 1.1.1 分子链末端或侧基具有反应性功能团的功能化聚酯
• 1.1.2 聚合物亲水性的改善
• 1.1.2.1 亲水性聚醚链段的引入
• 1.1.2.2 含有亲水性功能单体的聚合
• 1.1.3 聚合物结构功能化
• 1.2 蛋白及多肽类药物可生物降解微粒/纳米粒的研究进展
• 1.2.1 蛋白及多肽类药物的控制释放
• 1.2.1.1 蛋白稳定性与免疫原性的提高
• 1.2.1.1.1 加入碱性无机盐中和微球内酸性微环境
• 1.2.1.1.2 加入水溶性高分子
• 1.2.1.1.3 对疏水性载体材料的化学修饰
• 1.2.1.1.4 制备方法的改进
• 1.2.1.2 药物突释与释放行为
• 1.2.1.2.1 聚合物的性质对蛋白突释行为的影响
• 1.2.1.2.2 分散剂对释放行为的影响
• 1.2.2 口服给药—纳米粒子的黏膜免疫
• 1.2.2.1 纳米粒子作为蛋白及多肽药物载体的特点
• 1.2.2.2 纳米粒子黏膜免疫存在的问题
• 1.2.2.3 增加纳米粒子胃肠道的寿命—提高黏膜免疫的方法
• 1.3 环糊精及其衍生物的给药系统
• 1.3.1 环糊精的结构及其性质
• 1.3.2 环糊精的吸收、代谢与毒副作用
• 1.3.3 环糊精及其衍生物的作为药物载体
• 1.3.3.1 环糊精及其衍生物口服给药系统
• 1.3.3.1.1 即时释放（Immediate release）
• 1.3.3.1.2 延迟释放（Delayed release）
• 1.3.3.1.3 延长释放（Proloned release）
• 1.3.3.1.4 修饰释放（Modified release）
• 1.3.3.2 环糊精多肽和蛋白给药系统
• 1.3.3.2.1 环糊精及其衍生物与多肽和蛋白的相互作用
• 1.3.3.2.2 亲水性环糊精作为蛋白的增溶剂和稳定剂
• 1.3.3.2.3 亲水性环糊精作为吸收增强剂
• 1.3.3.3 环糊精靶向给药系统
• 1.3.4 环糊精聚合物及其药物控制释放
• 1.3.4.1 环糊精/可生物降解聚合物包合物的形成及其药物释放
• 1.3.4.2 固载化环糊精聚合物及其药物释放
• 1.4 环糊精用于星型聚合物的合成
• 1.5 课题的提出和研究思路
• 1.6 参考文献
• 第2章 聚-ε-己内酯-b-DL-丙交酯嵌段共聚物埋植剂体内体外降解及其相关性的研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 材料
• 2.2.2 PCL-b-PLA埋植剂的制备
• 2.2.3 PCL-b-PLA埋植剂的体外降解
• 2.2.4 PCL-b-PLA埋植剂的体内降解
• 2.2.5 PCL-b-PLA特性粘度[η]的测定
• 2.2.6 PCL-b-PLA降解过程中共聚组成的变化
• 2.2.7 PCL-b-PLA降解过程中热焓的变化
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 埋植剂体外及体内降解粘度和失重的变化
• 2.3.2 体内及体外降解的相关性
• 2.3.3 埋植剂降解过程共聚组成的变化
• 2.3.4 埋植剂降解过程中热焓的变化
• 2.3.5 埋植剂降解过程微观结构的变化
• 2.4 小结
• 2.5 参考文献
• 第3章 β-环糊精为端基聚-ε-己内酯的合成与表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 原料与试剂
• 3.2.2 表征
• 3.2.3 2-位羟基单取代β-环糊精钠（β-CD-Na-1）的制备
• 3.2.4 β-CD-Na-1引发ε-己内酯的聚合（β-CD-PCL）
• 3.2.5 PCL的合成
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 聚合物结构的表征
• 3.3.2 引发剂浓度对聚合物分子量及其分布的影响
• 3.3.3 聚合反应时间对聚合物分子量及其分布的影响
• 3.3.4 聚合反应温度对聚合物分子量及其分布的影响
• 3.3.5 PCL链段分子量大小对亲水性的影响
• 3.4 小结
• 3.5 参考文献
• 第4章 β-环糊精为核星型聚-ε-己内酯的合成与表征
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 原料与试剂
• 4.2.2 表征
• 4.2.3 不同取代度β-环糊精钠的制备
• 4.2.4 β-CD-Na引发星型聚己内酯的聚合
• 4.2.5 线性PCL的合成
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 星型聚合物环状结构的表征
• 4.3.2 星型聚合物的臂数及其分子量
• 4.3.3 聚合时间和转化率的关系
• 4.3.4 ε-CL/β-CD摩尔比对分子量的影响
• 4.3.5 星型聚合物的臂数对热行为的影响
• 4.3.6 星型聚合物臂数对溶液性质的影响
• 4.3.7 SEM和AFM对聚合物表面形貌的表征
• 4.4 小结
• 4.5 参考文献
• 第5章 β-环糊精为核星型可生物降解聚丙交酯的合成与表征
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 原料与试剂
• 5.2.2 表征
• 5.2.3 不同取代度环糊精钠（β-CD-Na）的制备
• 5.2.4 环糊精钠引发星型聚-DL-丙交酯和聚-L-丙交酯的合成
• 5.2.5 PDLLA和PLLA线性均聚物的合成
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 聚合物环状结构的表征
• 5.3.2 星型聚合物的臂数及其分子量
• 5.3.3 不同NaH/β-CD摩尔比下单体/β-CD摩尔比对聚合物分子量的影响
• 5.3.4 聚合时间和聚合物分子量及其分布的关系
• 5.3.5 聚合机理的假设
• 5.3.6 臂数对聚合物热行为的影响
• 5.4 小结
• 5.5 参考文献
• 第6章 β-环糊精为核星型聚-ε-己内酯的降解行为及其牛血清白蛋白微球缓释控制的研究
• 6.1 引言
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 材料和方法
• 6.2.2 PCL聚合物的合成与表征
• 6.2.3 聚合物特性粘数[η]的测定
• 6.2.4 含BSA的星型聚合物微球的制备
• 6.2.5 微球的粒径大小及分布
• 6.2.6 表面形态
• 6.2.7 微球BSA含量（载药量）的测定
• 6.2.8 微球的体外降解速率及BSA释放行为的研究
• 6.2.9 BSA稳定性的考察-SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 空白微球的降解行为
• 6.3.1.1 微球粒径大小和分布
• 6.3.1.2 分子量随降解时间的变化
• 6.3.2 BSA微球的体外释放
• 6.3.2.1 含BSA聚合物微球的表面形态
• 6.3.2.2 含BSA微球的包裹效率
• 6.3.2.3 含BSA微球的体外释放行为
• 6.3.2.4 释放体系对蛋白结构完整性的影响
• 6.4 小结
• 6.5 参考文献
• 第7章 结论
• 2001-2006年博士研究生期间论文发表及拟发表情况
• 致谢